干细胞移植治疗PD解决ESCs来源的伦理问题2022-05-11 09:01:33
Chambers等采用“双重SMAD抑制法”使用Noggin和SB431542抑制SMAD-BMP信号通路，可诱导80％以上的hESC同步化且快速分化为神经祖细胞。由于PD的主要病理改变为mDA能神经元的进行性丢失并引起运动功能障碍，移植可产生mDA能神经元的细胞，补充丢失的神经元是细胞移植治疗PD的关键。mDA能神经元起源于腹侧中脑底板，Nolbrant等通过添加音猬因子）、GSK3抑制剂以及成纤维生长因子-8将hESC分化为中脑底板祖细胞，体外分化为表达叉头框蛋白A2、同源盒转录因子1a、酪氨酸羟化酶、G蛋白偶联内向整流钾离子通道2的mDA能神经元；将获得的中脑底板神经祖细胞移植到6-羟基多巴胺诱导PD大鼠纹状体中进行体内实验，显著改善了PD大鼠的运动障碍。目前，已成功建立可应用于临床的hESCs细胞系，可大规模生产，移植后有助于恢复损伤的神经功能，但是ESCs的使用也带来了免疫排斥问题和伦理学问题。研究者利用细胞核移植技术在不受精的情况下由卵母细胞产生人类孤雌胚胎干细胞，用于干细胞移植治疗PD，从而解决了ESCs来源的伦理问题。Takahashi等利用4种转录因子转染人成纤维细胞，诱导细胞重编程为类似于ESCs的多能干细胞，即iPSCs。iPSCs可经ESCs诱导分化方案产生mDA能神经元，由于iPSCs在诱导分化过程中产生5-HT神经元导致GIDs，Kikuchi等利用 CORIN作为DA能神经元标志物筛选去除5-HT神经元，获得高纯度mDA能神经元，且将iPSCs诱导分化的神经祖细胞移植到5，1-甲基-4 苯基-1，2，3，-四氢吡啶诱导PD非人灵长类食蟹猴模型中，移植细胞可在体内存活并成熟，明显改善食蟹猴PD症状，未诱发GIDs或肿瘤，从而解决了细胞移植中GIDs的问题。与ESCs相比iPSCs可由体细胞重编程获得且来源广泛，较少涉及ESCs面临的伦理问题，但是iPSCs在体细胞重编程过程中存在遗传不稳定现象，iPSCs会产生癌细胞中常见的20q11.21扩增和TP53错义突变，具有成瘤风险。
出自《细胞治疗帕金森病的研究进展》作者曹津津，宋琼，邹春林。
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