CAR-T细胞疗法现存问题以及应对策略2021-09-09 11:01:24
目前，用于治疗MM的靶向BCMA的CAR-T细胞疗法正处在新兴阶段，很多Ⅰ期临床试验也都已取得理想的成绩，但相关的临床不良反应及抗原逃逸等问题依然是阻碍其发展的关键，对此研究者们也提出了很多的解决方案。Sockolosky等针对CAR-T治疗过程中IL-2毒性问题,在CAR-T细胞上设计了一个IL-2 受体β亚基（IL-2Rβ）突变体，这种突变体不能结合天然IL-2，只能结合工程改造的orthoIL-2；二者联用可选择性扩增回输的CAR-T细胞，从而有效降低IL-2毒性。Grupp等利用TNF-α抑制剂依那西普和抗IL-6受体托珠单抗联合抗细胞因子疗法治疗CRS获得较好的临床效果，可以在数小时内退热，并有效缓解呼吸窘迫。同时，通过基因修饰缩短CAR-T细胞寿命或通过caspase 9引入自杀基因也能有效缓解CAR-T疗法带来的不良反应。
而对于抗原逃逸，可以通过靶向一种以上肿瘤细胞表面抗原来改善。Lee等设计了一种基于APRIL的靶向BCMA和TACI双抗原的CAR-T产品，与单独靶向BCMA的CAR-T产品相比，靶向双抗原的CAR-T产品可以在BCMA低表达或丢失的患者中产生持续的抗肿瘤作用，大大的降低了抗原逃逸的风险。
CAR-T细胞疗法的优化和发展不仅包括对于CAR的改进和优化，例如引入不同的共刺激结构域和胞外结构域，以及增加CAR的亲和性，降低免疫原性等，也包括对不同靶标抗原的选择，例如CD19、CD38、CD138等。同时，CAR-T疗法作为个体化治疗方式，面临着很多挑战包括成本高，制作周期长，疗效缺乏一致性等。为了解决这些问题，研究者使用健康供者的T细胞制备通用型CAR-T细胞，例如使用NG系统开发的P-BCMA-ALLO1，它不仅在体外和动物实验中都表现出强效的杀伤能力，而且能够显著降低同种异体反应，这让我们看到了通用型CAR-T细胞疗法充满希望的未来。另外，MM治疗药物（如免疫调节药物）与CAR-T疗法的结合应用也展现出了巨大前景。相信在未来随着科学技术的发展和进步，能为更多的MM患者带去希望。
出自《靶向BCMA的CAR-T细胞疗法在多发性骨髓瘤中的应用现状》作者王君，王建勋。
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