ESCs是来源于内细胞团的高度未分化细胞2022-06-29 08:53:55
ESCs是来源于内细胞团的高度未分化细胞，具有多向分化潜能和自我更新能力，此前的研究证明体外培养的ESCs可以自发分化为胰岛素分泌细胞，但是效率很低。Kubo等和Kahan等在体外诱导分化ESCs获得了胰腺内胚层细胞，D’Amour等则第一个将ESCs分化为表达β细胞标志物胰十二指肠同源盒1和同源盒蛋白6.1的胰腺内分泌细胞。通过Pagliuca 等和 Rezania等建立的体外分化方案获得的功能胰腺β细胞不仅可以响应葡萄糖刺激并分泌胰岛素，而且这些细胞在移植到DM小鼠体内之后可以改善其高血糖状态。ViaCyte公司和Vertex公司分别采用了两种不同的策略于2014年和2021年开始了临床试验，但是受限于临床数据的缺乏和免疫抑制方案的不完善，其安全性和有效性仍有待进一步的确认和优化。在最近的研究中，Nair等运用流式细胞分选术将体外培养的未成熟的β样细胞进行重聚集后继续培养获得了功能更好的β样细胞，证明了未成熟β样细胞的聚集对其后续成熟和分化为具有更强动态胰岛素分泌功能的细胞具有重要作用。这一策略不仅增加了干细胞来源β细胞和成体胰腺β细胞的结构相似性，也增加了二者在转录组学和功能上的相似性。TGF-β通路的激活在胰腺发育和干细胞向β细胞分化过程中起关键作用，但其对于β细胞胰岛素分泌功能的调节作用则具有多种可能：TGF-β通路下游SMAD2/SMAD3激活时，将会促进胰岛素的分泌并有利于β细胞数量的维持；但单独激活 SMAD3时则会使得β细胞功能下降。Velazco-Cruz 等在改进分化方案时提出，添加活化素受体样激酶5抑制剂抑制TGF-β通路是ESCs分化为β样细胞的必要条件，但是在获得内分泌细胞细胞后持续抑制TGF-β通路将使得细胞的胰岛素分泌功能下降。
通过调节分化方案中ALK5i的暴露时间，Velazco-Cruz等获得了表达β细胞标志且具有良好胰岛素分泌功能的SC-βC。Balboa等在分化的最后成熟阶段向培养基中添加甲状腺素T3，N-乙酰半胱氨酸和具有抗增殖作用的极光激酶ZM447439，经过6周的培养获得了具有双相胰岛素分泌能力的功能和结构更接近原始胰岛的干细胞来源胰岛。然而，使用ESCs进行实验所面临的伦理争议是限制其研究进一步深入和进入临床试验的关键问题。
出自《功能胰腺β细胞获取与应用的研究进展》作者向桂齐阳，刘清桂，胡以平。
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