Wnt信号通路参与骨髓间充质干细胞的成骨分化2022-07-15 08:58:30
Wnt信号通路已被证实在细胞命运决定、增殖和分化中起重要作用。在经典的Wnt/β-catenin信号通路中，Wnt通过和受体Frizzled以及共受体 LRP5/6 结合激活胞质内散乱蛋白，散乱蛋白的激活抑制由活化蛋白C（APC）、Axin 蛋白和糖原合成酶激酶3β（GSK-3β） 组成的细胞内复合物来完成。GSK-3β可以磷酸化β-catenin，促进其泛素化降解。Axin/GSK-3β/APC 复合物的抑制使β-catenin在胞质中积聚，进入细胞核内与TCF/LEF结合，激活包括 Runx2 在内的靶基因转录，Runx2基因的启动可以明显促进成骨细胞分化。Wnt6、Wnt10a 和 Wnt10b 均可通过Wnt/β-catenin信号通路促进成骨分化。LRP5 功能缺失性突变会导致骨质疏松 - 假性神经性胶质瘤综合征，而LRP5功能获得性突变表现为骨量增多。在大鼠骨髓间充质干细胞中靶向敲除β-catenin，大鼠的长骨特别是骨骺区域以及椎间盘均出现严重缺损。Wnt3在人类早期阶段四肢形成过程中有重要作用，Wnt3基因突变会导致一种以四肢完全缺失为特征的罕见病——先天性四肢切断综合征。在非经典的Wnt信号通路中，Wnt3a信号可以通过LRP5、RAC1激活mTORC2和AKT，促进己糖激酶2（HK2）、磷酸果糖激酶1（PFK1）、果糖-2，6-二磷酸酶 3（PFKFB3）等多种糖酵解酶的上调，从而促进有氧糖酵解即Warburg效应，促进成骨分化。Wnt/mTORC1信号通路通过三羧酸循环增加谷氨酰胺的消耗，提供能量的同时，可促进一般性调控阻遏蛋白激酶2（GCN2）介导的综合应激反应（ISR），促进氨基酸供应、tRNA氨基酰化和蛋白质折叠相关基因的表达，进而促进成骨过程中相关蛋白质的合成。
出自《骨骼微环境中谁决定间充质干细胞的分化命运》作者张纯希,李想,周钰翔.
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