骨髓间充质干细胞促进成骨分化的重要转录因子2022-07-15 09:01:17
Notch信号通路在哺乳动物的细胞命运决定中起重要作用，通过相邻细胞的Notch受体和Notch配体相互作用，Notch蛋白经过3次剪切，Notch胞内段释放入胞质，并进入细胞核与转录因子CSL结合，从而激活HES、HEY、HERP等碱性-螺旋-环-螺旋转录抑制因子家族的靶基因，发挥生物学作用。在骨骼内，Notch信号通路可以抑制成骨分化。Notch2的稳定突变可导致Hajdu-Cheney综合征，以严重的进行性骨质丢失为特征。LEE 等发现Notch信号通路通过干扰骨髓间充质干细胞的葡萄糖代谢，抑制其成骨分化，机制如下：Notch信号通路下调果糖-2，6-二磷酸酶3、果糖-2，6-二磷酸酶4、乳酸脱氢酶A和线粒体复合体1基因的表达，线粒体的氧化磷酸化减少，活性氧产生减少，AMP依赖的蛋白激酶活性降低，从而葡萄糖的分解代谢进一步降低，抑制骨髓间充质干细胞的成骨分化。转录因子Runx2是成骨细胞分化的重要决定因子，Runx2单倍剂量不足可导致颅骨锁骨发育不全综合征，主要表现为锁骨发育不全和颅缝不闭合。Runx2发挥作用与葡萄糖的摄取有重要的关系，葡萄糖是成骨细胞的主要营养物质，主要通过Glut1摄取，在成骨细胞生长发育中有重要的作用。葡萄糖摄取可以抑制Runx2被蛋白酶体降解，从而引起Runx2积累，促进骨髓间充质干细胞的成骨分化；此外，葡萄糖的摄取也可以通过抑制AMPK活性，增强mTORC1活性，增强骨基质的主要成分Ⅰ型胶原的合成。当葡萄糖摄取受到影响后，Runx2不能诱导成骨细胞分化。
骨桥蛋白也可以通过与整合素αvβ1的相互作用调节C/EBPα的表达，抑制骨髓间充质干细胞成脂分化以及促进其成骨分化。实验中通过中和抗体的方法或利用siRNA敲除骨桥蛋白的表达，促进成脂分化和抑制成骨分化。
泛素连接酶WWP2和Fbw7在骨髓间充质干细胞的成骨分化中起重要作用。作为泛素连接酶，WWP2可以通过单泛素化Runx2增强其转录活性，促进骨髓间充质干细胞成骨分化，而Fbw7通过泛素化降解Runx2，抑制骨髓间充质干细胞成骨分化。
出自《骨骼微环境中谁决定间充质干细胞的分化命运》作者张纯希,李想,周钰翔.
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