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MIEP过表达在HCMV再激活过程中的关键作用2022-07-28 08:41:11

MIEP是HCMV从潜伏状态重新激活的关键控制区,其过表达是启动病毒裂解周期的关键。在潜伏期内,IE基因的表达受到抑制,导致病毒基因表达减少,病毒复制处于“停滞”状态。IE基因表达启动,则 HCMV重新进入病毒复制周期。这种IE基因的去抑制被认为是控制潜伏状态和再激活之间切换的关键事件。HCMV复制的两个关键调节因子是IE1和IE2,均受MIEP的调控。IE1和IE2在整个HCMV感染过程中持续动态表达,并通过改变细胞和病毒基因的表达,抑制免疫应答。allo-HSCT后IE基因的表达与HCMV再激活有关。

在HCMV感染的背景下,IE1和IE2的5端非翻译区是高效表达IE1和IE2蛋白以及HCMV复制所必需。IE72和IE86在HCMV基因表达和感染阶段具有广泛而重要的作用。有研究表明,干扰素-γ诱导蛋白衍生转录本是病毒IE基因表达的主要驱动因素,是HCMV激活复制的必要条件,且在MIEP激活之前发生。多个转录单位包括NF-κB、EGFR、MAPK/ 细胞外调节蛋白激酶、PI3K/Akt、AP-1、环磷酸腺苷效应元件结合蛋白、Janus激酶/ 信号转导子和转录激活子、特异性蛋白1、pp71、pp65和pTRS1等,在HCMV裂解复制过程中协同调节IE1和IE2的表达。
 
allo-HSCT受者机体环境可刺激HCMV MIEP的激活和启动IE基因的转录,从而促进炎症反应信号通路包括NF-κB、AP-1、JAK/STAT和ERK/MAPK等不同程度的激活或抑制,并与MIEP结合。激活控制MIEP活性和HCMV染色质重塑的转录因子,启动IE基因的转录,是HCMV再激活的必要条件。已知组蛋白乙酰转移酶在调节MIEP表达和重新激活HCMV方面起重要作用,用药物MG149抑制HAT活性可减少潜伏期的HCMV再活。组蛋白去乙酰化酶4在潜伏感染的细胞中上调,并与MIEP过表达相关,HDAC抑制剂能够逆转MIEP的组蛋白去乙酰化,抑制MIEP的表达。溴结构域和域外终端蛋白抑制剂如GSK1324726A,在诱导控制潜伏感染HCMV的CD14+单核细胞表达IE基因方面远远优于HDAC抑制剂,是控制 HCMV潜伏感染的再激活有效治疗手段。
 
出自《外胚层间充质干细胞的获取及应用》作者张岐剑,徐希明.