HPFH突变诱导胎儿血红蛋白产生2022-08-02 08:49:57
正常成人在出生后HBG基因变达逐渐关闭，表现为胎儿γ-珠蛋白表达减少，而成人β-珠蛋白表达增加，对于β-地中海贫血患者来说使血红蛋白完成胎儿到成人的转换，可以结合患者体内过多的α-珠蛋白链，地贫的症状就会得到缓解。例如，在遗传性胎儿血红蛋白增高症中，这是一种良性的遗传条件，HPFH 包括大量的基因突变，这可能是由于γ-珠蛋白基因上游启动子区域的小片段缺失或点突变破坏或重新创造了一些调节因子的结合位点，或者是破坏了β-珠蛋白基因的启动子。突变会重新激活体内HBG基因的表达，导致HbF在体内高水平表达，常见的 HPFH突变所示，HPFH 与β-地中海贫血相关昆明理工大学学报（自然科学版）3基因突变共遗传可减轻地贫的临床表现。对于如何应用CRISPR/Cas9技术来实现HPFH突变而减轻地贫的临床症状，在TRAXLER等人的研究中，进行了CRISPR/Cas9介导的基因组编辑技术，以突变HBG1和HBG2基因启动子中存在的13个核苷酸序列（HBG1和HBG2转录起始点的-114至-102位），从而诱导了自然发生的HPFH相关突变，编辑后的祖细胞产生HbF水平升高的红细胞，为β-地中海贫血的基因组编辑介导的治疗确定了一个潜在的DNA靶点。
但在未来的研究中还需优化HGB1和HBG2CCAAT box-DR位点在人类造血干细胞中的定位，并将潜在有害的靶外突变降至最低。在Ye等人的研究中，利CRISPR/Cas9技术，在正常的造血干细胞和祖细胞中删除了13kb的β-珠蛋白位点，以模拟自然发生的HPFH突变，在细胞内的靶向缺失达到了31％，与未缺失的细胞相比，γ-珠蛋白的表达显著增加，且没有检测到任何的脱靶效应。在Liu等的研究中，发现TGACCA序列的突变能够诱导HPFH的发生，BCLL11A可以通过锌指结构域识别序列 TGACCA，通过编辑TGACCA序列可阻止BCL11A结合并重新激活γ-珠蛋白的表达。
出自《CRISPR/Cas9在β-地中海贫血治疗中的研究进展》作者贺静，吴柳娇.
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