TET酶家族的研究现状2022-10-17 08:45:00
TET酶家族蛋白质具有保守的富胱氨酸结构域和双链β螺旋结构域，这是依赖Fe和α-酮戊二酸的双加氧酶的催化中心。TET酶家族蛋白质具有独特的酶促功能，可促进DNA去甲基化过程。TET介导5mC氧化，是将其转化为5hmC的双加氧酶，并进一步氧化产生5-甲酰基胞嘧啶和5-羧基胞嘧啶，胸腺嘧啶DNA糖苷酶能够氧化5fC和5caC，再经过碱基切除修复得到未被修饰的胞嘧啶。TET酶介导的DNA去甲基化受到多种辅因子和代谢物的调节。TET酶的作用依赖于α-KG和Fe2+。α-KG是三羧酸循环的重要中间体，推测能够通过降低α-KG的代谢活动抑制TET酶介导的去甲基化作用，当IDH1和IDH2发生突变时，α-KG无法正常合成，已有的α-KG被转化为2-羟基戊二酸，2HG是α-KG的类似物，能与α-KG竞争抑制TET蛋白。Fe2+则能增强TET的催化活性。锌指转录因子可募集TET酶家族，从而调控包括重编码在内的多种细胞过程，锌指转录因子成员中的Zscan4f是TET2调控靶基因和促进诱导多能干细胞生成的重要伙伴。TET酶家族中TET2易位突变最早在急性髓系白血病中被发现，这一突变导致TET2丧失去甲基化功能。TET酶家族的抑癌机制除了通过去甲基化途径调控基因表达，还可能参与了DNA损伤修复过程。
TET酶家族的3个成员参与DNA损伤应答和修复过程的现象及机制研究分别被报道过。TET1通过ATM依赖的方式对DNA损伤产生响应，从而在浦肯野细胞内产生大量的5hmC修饰，缺失TET1会影响损伤修复的激活，导致细胞凋亡。TET2有助于5hmC的富集，一种通过与共激活因子和序列特异性DNA结合因子的三元相互作用将TET2靶向到特定启动子：Smad核内相关蛋白沟通TET2与包括c-myC在内的多种转录因子的相互作用；TET2以SNIP1依赖的方式保护细胞免受DNA损伤诱导的凋亡；TET2-SNIP1-c-myC 轴支持TET2的DNA序列特异性募集。TET2-SNIP1-cmyC通路介导DNA损伤修复反应，保护细胞免受DNA损伤诱导的凋亡，从而将表观遗传控制与基因组稳定性的维持联系起来。
出自《TET酶家族在神经胶质瘤干细胞中的分化调控机制及其潜在治疗靶点的研究进展》作者傅雨昂，魏子龙。
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