靶向PHF5A或其相关剪接因子3B复合物的潜在药物2022-11-29 08:52:55
PHF5A与PAF1CRNA聚合酶DDX3结合形成亚复合体并定位在多潜能基因Nanog的启动子区域，从而调节胰腺癌肿瘤干细胞干性基因等的表达。Mohanta等通过对比组织微阵列、TCGA数据库及肿瘤干细胞数据库发现，PHF5A与口腔鳞癌患者较差的无病生存期有关，可能是一种能够特异性预测患者预后的有效肿瘤干细胞标志物。与非小细胞肺癌亲本细胞相比，肿瘤干细胞上PHF5A高表达，且其迁移、侵袭能力增强；过表达PHF5A可诱导非小细胞肺癌干样表型出现，而靶向敲减肿瘤干细胞上PHF5A可抑制细胞干性表型。可见，PHF5A可能为临床消灭肿瘤干细胞，解决肿瘤复发、转移、耐药等难题提供潜在治疗靶点。剪接因子3B1是构成剪接体的特异性亚单位之一，其构象的维持对剪接体的正确组装及细胞正常生物学功能的发挥具有重要意义。某些血液系统恶性肿瘤如慢性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病和骨髓异常增生综合征等常伴剪接因子3B1突变，而后者可导致不当的分支点选择和错误的拼接事件，从而驱动疾病的发生。在细胞功能调控中，选择性剪接处于较为上游的位置，且具有比DNA操控更为灵活的可干预性。因此，在抗肿瘤研究及药物研发中，剪接调节剂的应用有望为癌症治疗提供新颖和个性化的手段。针对选择性剪接及其小分子抑制剂的研究不断深入，目前已研发出几种特异性靶向剪接因子3B复合物或者直接靶向剪接因子3B1的小分子抑制剂，如Spliceostatin A、Pladienolide B
等可通过改变剪接因子3B1和PHF5A蛋白识别不同内含子分支点序列的能力来精确校准Pre-mRNA的组成性或选择性剪接过程，从而发挥其抗肿瘤活性。
出自《恶性肿瘤新靶标PHF5A的研究现状及治疗展望》作者李曼，程倩倩，王效静。
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