骨髓异常增生综合征或白血病患者剪接因子3B1或PHF5A常发生突变，从而导致DNA双链断裂损伤；相反，敲除剪接因子3B1或PFH5A后，急性淋巴细胞白血病细胞SEM对DNA交联剂丝裂霉素C高度敏感，表明Pladienolide B联合DNA损伤剂可在急性淋巴细胞白血病中引起协同效应。Sciarrillo等发现，糖皮质激素抵抗的小儿急性淋巴细胞白血病细胞系CEM/R30dm对Pladienolide B敏感，后者可能成为糖皮质激素耐药急性淋巴细胞白血病患者的一种潜在治疗选择。
 

然而，利用Spliceostatin A、Pladienolide B等剪接调节剂进行抗性克隆筛选并通过基因组测序后发现，组成剪接因子3B复合物亚单位的PHF5A或剪接因子3B1可发生突变，常见突变体包括PHF5A-Y36C、SF3B1-K1071、SF3B1-R1074和SF3B1-V1078等，这些突变会导致剪接调节剂抵抗；同时PHF5A-Y36C可通过抑制剪接调节剂的整体作用、改变剪接调节剂诱导的内含子保留/外显子跳跃谱而产生Spliceostatin A，Pladienolide B耐药。然而，在晶体结构上，Pladienolide B可将原本处于“开放”构象状态的剪接因子3B复合体转变为“关闭”状态，从而影响正常的选择性剪接，并产生Pladienolide B抵抗。但与此同时，Larsen等发现PHF5A-R38C突变可使细胞对某些Pladienolide类似物敏感。以上研究说明PHF5A的不同位点突变可能对某些剪接调节剂产生不同的生物学效应。
 

出自《恶性肿瘤新靶标PHF5A的研究现状及治疗展望》作者李曼，程倩倩，王效静。