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细胞化疗和应激性衰老2022-12-14 08:43:47

众所周知,化疗是采用细胞毒药物治疗肿瘤,具有基因或蛋白毒性的化疗药物主要作用于增殖分裂期细胞,诱导细胞凋亡,或直接杀伤细胞。与正常组织细胞相比,肿瘤组织中处于增殖分裂期的细胞更多、更活跃,因此,化疗药物进入机体后以杀伤肿瘤细胞为主,对正常细胞影响相对较轻。这是实施肿瘤化疗的基本理念和依据。应激是指机体、组织或细胞由于各种内外环境因素变化、受到异常刺激或压力时引发、产生的系列反应。应激不仅影响人体的情绪、心理和精神状态,还可以通过刺激神经-内分泌轴、干扰破坏机体免疫系统。

由此可见,实际上化疗对机体而言也是一种非预期、外源性的刺激和压力,除引起全身系统性应激反应之外,对局部肿瘤组织和细胞究竟产生何种效应?体外和肿瘤化疗临床研究数据均显示,大多数新诊断的原代肿瘤细胞对化疗药都是敏感的,并且提升化疗药的强度到一定阈值,几乎可杀灭所有肿瘤细胞,这种效能让有些肿瘤患者获得治愈可能。但由于高浓度化疗药对正常细胞的损伤也会加剧,以及个体对化疗药物的敏感性和耐受性差异,临床实际应用不可能任意提高化疗药强度,相反,很多患者因化疗全身性的毒副反应、伴有其他疾病、高龄等因素不得不减低化疗剂量。当这些因素影响到化疗药的使用强度,即化疗药在患者体内的浓度或作用时间未能达到致使肿瘤细胞灭亡的最低阈值时,药物会刺激细胞内DNA启动应激反应,使细胞进入一种“脱离细胞周期、丧失增殖能力的持续静止期状态”,这种状态目前称之为“应激衰老”。
 
因此,化疗药可以杀死肿瘤细胞,使肿瘤缩小、甚至消失,也可能诱导部分肿瘤细胞进入SIS状态。传统观点认为,化疗诱导的SIS有利于遏制肿瘤细胞增殖和肿瘤进展,对抗癌治疗有积极效应。但随着长期以来对化疗抗肿瘤效果真实世界的观察和研究,肿瘤复发和难治愈成为越来越突出的难题,人们开始重新思考和探索化疗诱导肿瘤细胞应激衰老的真实过程和潜能。已有研究发现,诱导肿瘤细胞衰老可以抑制肿瘤生长,但前提是必须确保衰老细胞不会重新进入细胞周期,如果化疗药物浓度偏低或快速被代谢、清除之后,衰老细胞会重返细胞周期 并增殖,这些从“蛰伏状态”中复活的肿瘤细胞,显示出更强的抵抗性和侵袭性。
 
出自《化疗诱导的肿瘤细胞应激衰老—“是利还是弊?”》作者冷姝芳,饶琳,杨东见。