衰老相关分泌表型促进免疫耐受微环境2022-12-14 08:56:00
阿霉素处理可显著增加非干细胞群中EpCAM阳性细胞增多,这些细胞的Wnt/ β⁃catenin靶基因也增加,而抑制该信号通路则降低了干细胞基因 EpCAM 的表达。关键是动物模型体内实验显示,阿霉素处理的EpCAM-/CD133-非干细胞群的成瘤能力增强。 这些研究均证明在应激衰老过程中,Wnt/ β⁃catenin干细胞信号级联被激活,也就是说化疗药在诱导原认为可以阻止肿瘤生长的瘤细胞衰老过程中,反而编辑启动了与肿瘤发生和治疗抵抗密切相关的 “干细胞”基因表达上调,这些发现具有颠覆性意义,提示化疗诱导的应激衰老具备促进非干细胞性肿瘤细胞向干细胞转化,或者获得耐药潜能,因此化疗很难彻底清除、杀灭肿瘤细胞,甚至反向成为肿瘤复发和进展的帮手。应激对免疫功能的影响已被广泛认知,既往对其机制主要从应激刺激神经-内分泌系统产生的整体应答和系统反应进行研究和解释。但实际在肿瘤局部组织,化疗诱导的应激反应对肿瘤微环境也会产生显著影响。在化疗药作用下,进入应激衰老状态的肿瘤细胞,虽然失去增殖、分裂能力,但仍保持代谢活性,并且分泌一系列生长因子、细胞因子、蛋白酶和基质重塑蛋白,这种特定的分泌现象目前统一命名为“衰老相关的分泌表型 ”。当肿瘤组织多次遭受化疗打击,应激衰老的肿瘤细胞逐步增多积累,并通过SASP与周围细胞进行动态对话,诱使微环境向有利于肿瘤细胞生存和进展的构成转变,其中包括强大的诱导免疫抑制细胞功能,编辑和促成免疫耐受微环境。
SASP如何与周围细胞对话、达到重塑肿瘤免疫耐受微环境的目的?近期多项研究显示,髓系来源的抑制性细胞发挥了至关重要的作用。 MDSC是起源骨髓或脾脏的一群异质性细胞,包括髓系前体细胞、未成熟的粒细胞、单核细胞和树突状细胞,由于具有显著免疫抑制功能,也曾被称为未成熟的免疫抑制细胞。
出自《化疗诱导的肿瘤细胞应激衰老———“是利还是弊?”》作者冷姝芳,饶琳,杨东见。
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