新型冠状病毒肺炎加速了mRNA基因治疗药物的研发2022-12-21 08:42:35
非病毒载体类包括质粒DNA、mRNA、小核酸药物等。已上市的Neovasculgen和Collategene均以质粒为载体，前者携带血管内皮生长因子165，用于治疗周边血管动脉疾病，后者携带肝细胞生长因子，适应证为闭塞性动脉硬化症和血栓闭塞性脉管炎。目前国内外有多款质粒DNA产品处于临床研究阶段，其中国内有一款重组质粒-肝细胞生长因子注射液处于Ⅲ期临床研究阶段。此外，AAV和慢病毒载体的生产都需要质粒作为起始材料。质粒DNA的生产采用传统的大肠杆菌系统。mRNA药物通常为化学修饰的mRNA分子，可利用人体细胞内的自有核苷酸进行转录表达，生成机体所需要的蛋白质，达到治疗或预防疾病的目的。mRNA药物开发的主要技术门槛在于稳定性和递送，新型冠状病毒肺炎暴发加速了mRNA药物的研发，目前治疗性mRNA药物的研发热点主要包括肿瘤疫苗和基因编辑药物。mRNA肿瘤疫苗主要包括基于树突状细胞给药的mRNA疫苗和基于脂质纳米颗粒等递送系统的mRNA疫苗，目前已有多款产品处于临床研究阶段。在基因编辑领域，mRNA可以降低基因编辑酶长期存在的脱靶风险，Intellia Therapeutics公司的NTLA2001疗法，通过LNP载体将携带靶向致病基因TTR基因的sgRNA和优化的spCas9蛋白的mRNA序列递送至肝脏，Ⅰ期临床试验数据积极。mRNA一般采用体外转录工艺生产，模板为线性化的质粒DNA或PCR产物，为提高mRNA稳定性及蛋白质的翻译效率，降低其免疫原性，对碱基进行修饰，包括5‘末端加帽、3‘polyA尾等。小核酸药物包括反义核酸、小干扰RNA、微小RNA、核酸适配体等，主要作用于mRNA等核酸序列，通过调控靶蛋白的表达从而实现治疗疾病的目的。早在1998年美国FDA就批准了第一款核酸药物Fomivirsen，目前全球上市的小核酸药物已有10余款。小核酸类药物通常采用固相化学合成工艺生产，主流的方法是固相亚磷酰胺三酯法。
出自《基因治疗产品质量控制策略及面临挑战》作者于雷,史新昌,秦玺.
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