小分子药物的应用2023-01-31 09:05:14
生物制剂需通过静脉或皮下注射方式给药，且其较大免疫原性易导致抗药物抗体的产生。而小分子药物（相对分子量＜1 kDa，通常＜500 kU）可通过细胞膜扩散到胞内，一般无免疫原性，且具有可口服给药、服用方便、结构稳定、制造成本低、半衰期短、可快速消除等优势。JAK 属于细胞内非受体酪氨酸激酶，由JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2组成。JAK/STAT通路已被证明参与IBD发病过程，阻断该通路可抑制多种促炎细胞因子，减轻肠道炎症。目前临床上应用最多的JAK抑制剂是托法替尼，一种口服剂型的小分子类药物，主要抑制JAK1和JAK3。临床研究已证实tofacitinib可以诱导和维持缓解UC，但对CD无效。相关指南均推荐托法替尼用于抗TNF-α药物治疗失败的UC患者，但需注意该药物会增加带状疱疹感染以及患有心血管疾病或类风湿性关节炎的老年患者肺栓塞的风险。upadacitinib和 filgotinib是近年来进入临床研究的选择性JAK1抑制剂。研究发现这两种药物对中重度CD和中重度UC患者均有效，但长期疗效和安全性仍需要后续的大型临床研究进行验证。受体调节剂S1P是一种膜来源的溶血磷脂信号分子，可特异性激活5种亚型的G蛋白耦联受体。其中S1PR1、S1PR4和S1PR5的激活后通过诱导受体内化和降解，从而阻止淋巴细胞沿着趋化梯度从淋巴器官进入循环并向包括肠道在内的外周组织迁移。
目前已在IBD临床研究中崭露头角的S1P受体调节剂包括ozanimod（结合S1PR1和S1PR5）和etrasimod（结合S1PR1、S1PR4和S1PR5）。 Ⅲ期临床研究显示ozanimod显著提高了中重度UC患者的临床缓解率（诱导期18.4％与6.0％，P＜0.001； 维持期37.0％与18.5％，P＜0.001）。Ⅱ期临床试验观察到，在中重度UC患者中，2mgetrasimod治疗组相比于安慰剂组在改良梅奥临床评分〔与安慰剂的差异，0.99分，95％CI（0.30，1.68），P=0.009〕和内镜检查评分（41.8％与17.8％，P=0.003）方面的改善。
出自《炎症性肠病新型治疗方法的研究进展》作者陈晓芬，陈钰涵，马娟.
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