AdV 是一种无包膜的线状双链 DNA 病毒，直径约70 ～ 90 nm，基因组大小约 2.5 ～ 4.5×104bp，由早期基因（E1、E2、E3 和 E7）和晚期基因（L1、L2、L3、L4和 L5）组成。为感染宿主细胞，AdV 的纤维钮结构域可与宿主细胞上的柯萨奇 - 腺病毒受体结合，此外 AdV 五邻基因上的精氨酸 -甘氨酸 - 天冬氨酸基序与细胞整合素之间相互作用，有助于病毒内化。条件复制型腺病毒是第一个肿瘤特异性启动子驱动的选择性复制的AdV。
 

研究发现，具有5/3嵌合纤维修饰的 Cox2-CRAdV 在胃癌细胞中显示出良好的特异性和感染性，且是治疗胃癌腹膜播散的有效工具。有研究报道，将癌胚抗原启动子引入AdV载体（AdCEAp/Rep）中，可特异性杀伤 CEA 阳性的胃癌细胞，加入 5-FU 可增强其杀伤作用 。同样AdE2F-p16 是 E2F 启动子调节的CRAdV，E2F 启动子赋予其在 p16 缺陷型肿瘤细胞中高特异性的复制能力，并在裸鼠胃癌异种移植物中表现出有效的抗肿瘤能力。研究证实，肿瘤特异性启动子可赋予肿瘤细胞载体以特异的选择性。Ad5/3 嵌合病毒具有血清型 3 旋钮，可与不同于 CAR的受体结合，以规避肿瘤细胞中低等或中等程度的CAR缺陷。研究发现，在 Ad5-LucRGD载体中使用该Ad5/3病毒衣壳，可显著提高 AdV 的感染性和杀伤能力。
 

SG235- 肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体是E1B缺失的嵌合型溶瘤AdV，可介导更高水平的转基因表达，并诱导更强的细胞凋亡，与紫杉醇联用可增加其细胞毒性作用。靶向肿瘤相关成纤维细胞的纤维修饰的六邻体嵌合溶瘤 AdV（P9、P9-4C 和 GP）可以在胃 CAFs 中复制，并特异性地诱导胃CAFs死亡，从而抑制体内胃癌细胞的生长。研究证实，将嵌合衣壳运用在 AdV 的改造中，可显著增强 AdV 的感染性和杀伤能力。
 

新型溶瘤病毒 M1 首次通过全身静脉内给药，改变了传统瘤内注射的形式。将溶瘤特性与靶向Polo样激酶相结合，能够使病毒更有效地扩散和复制，最终消除原发性和转移性肿瘤。新一代选择性阻断细胞转导子和转录活化子3信号通路的M4病毒，通过将 Ad5 病毒的溶瘤特性与反义RNA 靶向STAT3蛋白相结合，显示出强有效的抗肿瘤能力，并表现出抗肿瘤转移潜力。此后评估的M7和M8病毒比 Ad- 胸苷激酶基因更安全、有效，但仍需要进一步修饰 AdV 的天然趋向性，并将它们重新靶向特定的肿瘤部位以实现完全的治疗效果。Ad- 人端粒酶逆转录酶-E1A- 凋亡素（apoptin）是 hTERT启动子和凋亡素组成的 AdV 构建体，特异性诱导体内外胃癌细胞凋亡，降低异种移植裸鼠的体内肿瘤负荷。
 

OBP-301 是一种通过基因工程改造的端粒酶特异性溶瘤AdV，通过动员细胞周期相关蛋白，将原本静止的肿瘤干细胞样细胞动员到 S/G2/M 期，丧失细胞增殖活力和肿瘤干细胞样细胞特性，提高化学敏感性，诱导肿瘤细胞死亡。Ad-Endo 将血管生成抑制剂内皮抑素引入重组 AdV，联合 E1B（55 kD）缺陷的溶瘤 Ad dl 1520，表现出协同效应。Ad dl1520病毒增加了Ad-Endo的特异性复制能力，增强了Ad-Endo的抗血管效应，从而显著上调内皮抑素表达 ；反之，Ad-Endo 可促进 Ad dl 1520的溶瘤作用。AdSurp-Hsp70 是存活素（survivin）启动子调控的溶瘤AdV，在survivin阳性的胃癌细胞中具有高复制活性，并介导抗癌基因表达 ；其有效克服了常规基因治疗载体的局限性，如载体转染率低、转基因表达水平低和肿瘤细胞靶向性弱等 。这些研究均表明，针对肿瘤微环境的基因治疗在胃癌中具有良好前景。
 

新载体ZD55-AChE抑制了胃癌细胞和胃癌干细胞的生长，并且抗肿瘤功效大于复制缺陷型AdV载体AdAChE。除开发载体外，递送策略也影响抗肿瘤功效。腹膜内递送 AdV 载体在治疗具有腹膜转移的晚期胃癌时表现出更高的功效。Ad/TRAIL-E1是TSP控制下，表达TRAIL和E1A基因的溶瘤AdV载体， 特异性诱导TRAIL 介导的胃癌细胞凋亡，显著抑制胃癌腹膜转移，并延长小鼠的存活时间。KGHV500 是细胞因子诱导的杀伤细胞递送的重组溶瘤AdV，体内外协同杀死肿瘤细胞，在靶向治疗过表达野生型 Ras 的胃癌时具有积极的前景。
 

最新研究发现，TNFα和IL-2武装的溶瘤 AdV（TILT-123）可通过抗程序性细胞死亡蛋白 1检查点阻断实现完全应答。当前免疫检查点抑制剂主要作用于以 CD8 ＋淋巴细胞浸润、新抗原和 PD-L1 表达为特征的“热”肿瘤，而在“冷”或“免疫排斥”肿瘤中无效。此外，T 细胞无法穿透肿瘤发挥效应，也限制其疗效。TILT-123 联合免疫检查点抑制剂表现出协同增强抗肿瘤作用。病毒疗法募集和激活细胞毒性 T 淋巴细胞，并通过表达细胞因子，以及病毒感染后触发的固有警报信号（PAMP 受体），调节肿瘤免疫微环境。同时，免疫检查点抑制剂可防止因病毒募集和刺激导致的 T 细胞耗尽。这些临床前研究为临床接受抗 PD-1 抗体的黑素瘤患者试验 TNFα 和 IL-2 武装的 AdV 治疗提供了理论基础，协同治疗有望取得更大突破。
 

出自《溶瘤病毒在胃癌治疗中的研究进展》作者卞京，朱美玲，李夏伊。