溶瘤腺病毒 LOAd703 能够在具有游离转录因子E2F的细胞中选择性复制，E2F 由视网膜母细胞瘤蛋白 （retinoblastoma protein, Rb） 磷酸化后释放，随后结合到 LOAd703 的基因组中的 E2F 启动子位点。在正常细胞中，Rb 通常是低磷酸化并保持与E2F 结合的状态，而绝大多数胰腺癌表现出 Rb 过度磷酸化，使得 LOAd703 能够在胰腺癌细胞中选择性复制和杀伤。此外，LOAd703 能通过释放病毒抗原和肿瘤相关抗原刺激免疫反应，其携带的CD40L 和 4-1BB 基因还能诱导感染的非肿瘤细胞表达免疫刺激的配体。
 

临床前研究也证明，CD40L和4-1BB的激活能够抑制肿瘤 。Eriksson等研究表明，LOAd703 对胰腺癌细胞的杀伤效果优于吉西他滨，在小鼠移植瘤模型中，LOAd703 通过减少促肿瘤生长因子的产生，同时刺激树突细胞产生细胞因子、趋化因子等从而促进抗原特异性 T 细胞和 NK 细胞的扩增，发挥抗肿瘤作用。目前，LOAd703瘤内注射与吉西他滨联合化疗在晚期胰腺癌患者的联用正处在Ⅰ / Ⅱ期临床试验中。溶瘤腺病毒 VCN-01 也是依靠 Rb 信号通路的中断实现选择性复制 ，同时携带编码 PH20 透明质酸酶的基因，因此能够裂解胰腺癌细胞并破坏肿瘤周围的细胞外基质，从而增加溶瘤病毒与肿瘤的接触。已有临床试验证明，透明质酸酶与吉西他滨联合在胰腺癌治疗中具有良好的耐受性和临床活性 。在临床前研究中，VCN-01 表现出对胰腺癌细胞的选择性杀伤，在免疫缺陷鼠和免疫健全的仓鼠中，无论是瘤内注射还是静脉注射，VCN-01均表现出对胰腺癌的抑制作用且安全性良好 。除了对病毒本身进行基因改造，将溶瘤腺病毒与 CAR-T 疗法联用也在临床前实验中展现出了良好的应用前景。
 

Watanabe等报道，携带 TNF-α和 IL-2 基因的溶瘤腺病毒 OAd-TNFα-IL2 与间皮素重定向的嵌合抗原受体 T 细胞 （meso-CAR T 细胞 ）联用时，相比二者单独使用，在接种人胰腺癌细胞的NSG小鼠模型上显示出抗肿瘤效果的显著提高，同时抑制肿瘤转移并引起肿瘤浸润 T 淋巴细胞的增多和功能增强，改善了胰腺癌高度抑制的免疫微环境。Wing等构建了溶瘤腺病毒 ICO15K-cBiTE，表达靶向 EGFR 的双特异性 T 细胞衔接器 ，可同时结合 T 细胞表面的CD3 分子和肿瘤细胞表面的 EGFR 分子，进而激活静止的 T 细胞杀伤肿瘤细胞，ICO15K-cBiTE 与靶向 CD19 分子和叶酸受体α的CAR T细胞 FR-CART 联用时在多种实体瘤 （ 包括胰腺癌 ） 小鼠异种移植模型中可显著提高特异性T 细胞的活化和增殖，有效增强溶瘤病毒的抗肿瘤效果。Tanoue等构建了表达 PD-L1 的溶瘤腺病毒 CAd-VEC，在与 HER2 特异靶向和杀伤的 HER2.CAR-T 细胞联用时可有效阻断 CAR-T 细胞与癌细胞之间的 PD-1 和 PD-L1 相互作用，增强 CAR-T细胞的抗肿瘤作用，二者联合相比单独使用时显著延长了前列腺癌荷瘤小鼠的生存期，目前 CAdVEC 正在进行针对晚期 HER2 阳性实体瘤 （ 包括胰腺癌 ） 的Ⅰ期临床试验。
 

出自《溶瘤病毒疗法在胰腺癌治疗中的研究进展》作者刘惠玲，黄承浩。