溶瘤呼肠孤病毒的应用2021-10-13 09:20:40
肠孤病毒是一种双链RNA无包膜病毒，由于具有在肿瘤细胞内特异性复制和杀伤的天然优势在溶瘤病毒领域得到广泛应用。呼肠孤病毒进入细胞后通过激活蛋白酶 R （protein kinase R, PKR）途径开始复制，PKR 含有N末端dsRNA结合结构域和C末端激酶结构域，在正常细胞中，病毒感染后通过病毒复制和基因表达产生的 dsRNA 与 PKR 的 N端结构域结合而激活 PKR，使其磷酸化真核翻译起始因子 EIF2α，抑制细胞内的mRNA翻译，从而阻止病毒复制，而在 Ras 途径激活的细胞，如大部分胰腺癌细胞中，PKR 途径受到抑制从而使得病毒复制并最终裂解细胞。Mahalingam等的研究显示，静脉注射呼肠孤病毒联合吉西他滨治疗 Kas 基因G12D 突变的胰腺癌患者可增加肿瘤细胞的凋亡并观察到病毒在肿瘤部位的聚集。一项呼肠孤病毒与吉西他滨联用治疗晚期胰腺癌患者的Ⅱ期临床试验。结果表明，相比吉西他滨单药治疗，呼肠孤病毒与吉西他滨联用能将生存期从6.8个月提高到10.2个月，一年生存期从20.6％ 提高到 45％，两年生存率从5％提高到25％，并且观察到了肿瘤组织内PD-L1 表达的上调，显示出呼肠孤病毒科与吉西他滨联用的良好效果，也提示溶瘤病毒疗法与抗PD-L1 抑制剂联用的可行性。
目前 Oncolytics 公司已经获得了来自美国FDA和欧洲药品管理局授予的 REOLYSIN® 治疗胰腺癌的孤儿药资格。此外，有研究者在呼肠孤病毒中装载了粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子F基因用于增强宿主免疫力，在胰腺癌小鼠模型中，注射装载小鼠 GM-CSF 基因的呼肠孤病毒能够增加全身性树突细胞和效应 T 细胞的活化，增强抗肿瘤免疫应答，证明了改造呼肠孤病毒用于胰腺癌治疗的可行性和有效性，开拓了新的研究方向。
出自《溶瘤病毒疗法在胰腺癌治疗中的研究进展》作者刘惠玲，黄承浩。
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