实现溶瘤病毒静脉给药的首要问题在于如何避免或最大程度上减少免疫系统对溶瘤病毒的清除。溶瘤病毒激活免疫系统抗肿瘤作用的同时也刺激了抗病毒免疫应答，诱导宿主体内产生中和抗体从而清除病毒。瘤内注射可延迟宿主的抗病毒免疫反应，而静脉注射溶瘤病毒时，宿主体内预先存在或治疗过程中产生的中和抗体可在病毒到达肿瘤细胞之前将其识别并消灭。
 

使溶瘤病毒逃避免疫系统的识别和攻击的主要方式有两种 ：一是以受治者来源的细胞负载溶瘤病毒，避免免疫系统的攻击 ；二是以含有靶向配体的生物材料包裹溶瘤病毒，隐藏病毒抗原使免疫系统无法识别。前者研究最多的是通过 CAR T 细胞负载溶瘤病毒，靶向到达肿瘤部位发挥作用。值得注意的是，近期有研究表明，血液中的单核细胞可以装载溶瘤病毒和中和抗体的复合物，在进入肿瘤部位时，重新激活溶瘤病毒，从而保留其感染和杀伤肿瘤细胞的能力，在黑色素瘤、结直肠癌、前列腺癌和卵巢癌细胞中都造成了显著的细胞死亡，为溶瘤病毒疗法面临的中和抗体障碍提供了新的解决思路。用于包裹溶瘤病毒的生物材料包括纳米材料、脂质体、外泌体等，例如，Lv等利用基因工程技术设计了含有靶向配体的生物工程细胞膜纳米囊泡，同时实现溶瘤病毒的抗病毒免疫屏蔽和靶向递送。Kamerkar等使用高表达 CD47蛋白的外泌体包裹干扰KrasG12D 的 siRNA/shRNA 对原位胰腺癌小鼠进行腹腔注射给药，可显著提高小鼠的整体生存期。

 

Garofalo等研究证明，使用人肺癌细胞来源的外泌体装载溶瘤腺病毒可用于全身输注并特异性靶向肿瘤，并且不会影响溶瘤病毒刺激肿瘤产生的与NF-κB 相关的炎症反应和肿瘤浸润的 CD3+、CD4+和 CD8+T 淋巴细胞的数量，增强了溶瘤病毒在裸鼠上的抗肿瘤效果，展现了溶瘤病毒与外泌体联用的潜力。此外，某些免疫原性病毒，如腺病毒和呼肠孤病毒更容易被免疫系统中和，而主要通过细胞 -细胞机制传播的疱疹病毒则不易被中和抗体清除，因此可能产生更长时间的抗肿瘤免疫。由此可见，病毒类型的选择也相当重要。
 

出自《溶瘤病毒疗法在胰腺癌治疗中的研究进展》作者刘惠玲，黄承浩。