溶瘤腺病毒的多种改造方式2021-10-14 08:37:26
腺病毒是一种无包膜的DNA病毒，具有滴度高、易改造、能够感染多种细胞等特点。溶瘤腺病毒有多种改造方式，最常见的是对E1A基因的改造。腺病毒通过细胞表面的柯萨奇 - 腺病毒受体进入细胞后表达病毒特异性多肽E1A蛋白。E1A 蛋白可与抑癌蛋白Rb结合，从 Rb-E2F复合体中释放转录因子E2F，促进E2F驱动的与 S 期相关的基因转录，使细胞周期进入S期，加速病毒复制。但是，E2F的激活可同时促进p53 基因的激活，诱导细胞发生凋亡和细胞周期阻滞在S期，从而限制病毒的复制，而E1B-55kD蛋白能够与p53结合并导致p53失活，阻止细胞发生凋亡并促进细胞周期进入S期，从而促进病毒在细胞内复制。因此，可以对腺病毒进行改造，将 E1A基因启动子替换成肿瘤特异性启动子，使其在肿瘤细胞中特异性表达；删除 E1B-55kD基因，从而抑制腺病毒在正常细胞中的复制。Delta-24-RGD （DNX-2401） 是目前治疗神经胶质瘤效果较为显著的溶瘤腺病毒，具有复制能力强、安全性高等优势。Delta-24-RGD 在E1A基因的 Rb结合域中缺失24bp，导致病毒蛋白丧失与 Rb 蛋白的结合能力，提高了 Delta-24-RGD 在神经胶质瘤中特异性复制的能力 [17]。另一方面，Delta-24-RGD 在病毒纤维柄蛋白 HI 环区插入了 RGD （Arg-Gly-Asp）基序进行修饰，提升了溶瘤腺病毒因神经胶质瘤低表达 CAR 而导致的低感染率。2018 年，Delta-24-RGD 的 I 期临床试验结果首次被报道，37名胶质瘤患者分成治疗组和治疗 + 手术切除组。
治疗组的 25名患者中有 20％ 生存期延长至 3 年，3 名患者的肿瘤缩小了95％ 以上，提示 Delta-24-RGD 可以诱导直接的溶瘤作用。在溶瘤腺病毒中整合共刺激分子配体，感染肿瘤细胞后能够诱导共刺激分子在细胞膜上的表达，该分子与肿瘤浸润淋巴细胞直接作用能够增强抗肿瘤 T 细胞的活性。糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体 家族相关基因 在抗原递呈中广泛表达，可以为 CD4+ 和 CD8+ 抗原 T 细胞提供共刺激信号，进而促进其增殖和效应功能。
Rivera-Molina等将GITR的配体GITRL整合到Delta-24-RGD中，使其表达小鼠GITRL，并命名为Delta-24-GREAT。利用Delta-24-GREAT治疗小鼠神经胶质瘤可以激发小鼠的中枢免疫记忆，治疗后肿瘤微环境中 T 淋巴细胞、Th 细胞等显著增加。相比于Delta-24-RGD治疗组，Delta-24-GREAT治疗后小鼠产生的抗肿瘤免疫应答更强。该研究为提高溶瘤病毒的免疫应答，促进肿瘤微环境的免疫共激活提供了新的思路。
出自《溶瘤病毒在神经胶质瘤治疗中的研究进展》作者陈珺，黄承浩。
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