由 γ34.5 基因编码的蛋白 ICP34.5 是 HSV 诱导神经毒性的主要决定因素，ICP34.5 可通过激活磷酸酶使真核起始因子去磷酸化，与宿主细胞中的干扰素 （IFN） 通路拮抗，促进病毒复制 ；还可以通过与PP1a、Beclin等蛋白相互作用，抵御宿主的抗病毒免疫。因此，删除γ34.5的病毒无法抵御来自宿主的抗病毒应答，从而限制了其在正常细胞中的复制 ；而肿瘤细胞中的PKR信号通路和 IFN 信号通路等抗病毒通路紊乱，使得删除γ34.5的病毒仍可实现高效复制。
 

HSV-1716 是删除了双拷贝 γ34.5 的 HSV-1 突变株。Wang 等对 CHLA-20、CHP-134、SK-NAS 和 SK-N-BE 四株细胞的皮下移植瘤小鼠模型进行 HSV-1716 治疗，发现治疗后 CHP-134 移植瘤小鼠和 CHLA-20 移植瘤小鼠表现出显著的抗肿瘤反应，提示该病毒在体外具有较好的抗肿瘤活性。目前 HSV-1716 已经完成多次 I 期临床实验。最早的I期临床试验开始于 2000 年，9名患者接受了瘤内注射 1 × 105pfu 的 HSV-1716 治疗后没有明显的临床后遗症，多名患者血清中检测到HSV-1阳性。第二次 I 期临床试验证实了 HSV 可以选择性地在肿瘤造的能够表达外源基因的“工程病毒”。
 

全身耗竭或抑制自然杀伤细胞 （natural killer cell, NK）可显著提高 oHSV 治疗 GBM 的疗效，而人体钙黏蛋白（E-cadherin, E-cad） 可选择性地保护 oHSV感染的细胞不受NK细胞的侵袭。Xu等将编码 E-cad的人CDH1基因整合到亲代 oHSV 基因组中，产生一种称为 OV-CDH1的 oHSV。OV-CDH1 的感染诱导了细胞中E-cad的过表达，从而抑制 NK 细胞的抗病毒活性。此外，OV-CDH1 感染能够增强细胞间的融合并加速病毒传播。与亲代 oHSV 相比，OV-CDH1可提高 GBM 免疫小鼠的存活率。经过 OV-CDH1 治疗的小鼠大部分能够存活 90 天以上，经亲代 oHSV治疗的小鼠中位生存期仅为 34 天。也有学者利用免疫检查点抑制剂抗体“武装”HSV。Passaro等设计了一种表达 PD-1 单链抗体 （scFvPD-1） 的溶瘤单纯疱疹病毒，命名为 NG34scFvPD-1。
 

用NG34scFvPD-1治疗能够提高GL261小鼠肿瘤模型的免疫能力。然而由于样本量较少，NG34scFvPD-1 提高小鼠存活率的效果并不显著。细胞内复制病毒而对正常细胞无毒性作用 。第三次 I 期临床试验选择 6 例复发性脑胶质瘤患者和 6例新诊断的脑胶质瘤患者进行 1 × 105pfu 的 HSV1716 瘤内注射治疗。12 名患者中，有 2 名患者分别存活了 18 个月和 15 个月，1 名患者的生存期延长至22个月以上。以上临床试验证明了具有复制能力的 HSV-1716 在恶性胶质瘤治疗中的可行性。G207 是删除了 HSV-1 的 γ34.5 双拷贝基因并将LacZ 插入UL39 基因改造而来的溶瘤病毒。

一位52岁的恶性胶质瘤患者在接受了手术切除并辅以放化疗后，肿瘤发生进展。随后该患者接受了120 μL 剂量为 1 × 107pfu 的 G207 治疗，治疗后患者病情稳定，无病生存期长达 6 年，总生存期延长了7.5年。体外实验结果表明，G207 对恶性胶质瘤儿童患者同样具有较好的治疗潜力，但针对儿童神经胶质瘤的 I 期临床试验（NCT02457845） 还处于招募中，主要评估 G207 对于儿童患者的安全性、耐受性、潜在疗效以及生物学和免疫应答。
 

与 HSV-1716 和 G207改造方式不同，M032 是一种重组了人白介素 12 （interleukin-12, IL-12） 基因的 oHSV，能够通过增强先天免疫细胞和适应性免疫细胞的效应功能来介导抗肿瘤反应。一项评估 M032 在多发性 / 进行性胶质母细胞瘤、间变性星形细胞瘤或恶性胶质瘤患者中的安全性和耐受性的临床试验正在进行中 （NCT02062827）。该试验旨在确定复发或进行性 GBM、间变性星形细胞瘤和神经胶质肉瘤患者中 M032 的最大耐受剂量。武装化 oHSV 是指为了克服先天免疫效应细胞对病毒的快速清除，增强瘤内病毒的快速传播而改造的能够表达外源基因的“工程病毒”。全身耗竭或抑制自然杀伤细胞 （natural killer cell, NK） 可显著提高oHSV 治疗 GBM 的疗效，而人体钙黏蛋白可选择性地保护 oHSV 感染的细胞不受 NK 细胞的侵袭。
 

Xu等将编码E-cad的人CDH1基因整合到亲代 oHSV 基因组中，产生一种称为OV-CDH1的 oHSV。OV-CDH1的感染诱导了细胞中 E-cad 的过表达，从而抑制 NK 细胞的抗病毒活性。此外，OV-CDH1 感染能够增强细胞间的融合并加速病毒传播。与亲代 oHSV 相比，OV-CDH1可提高 GBM 免疫小鼠的存活率。经过 OV-CDH1 治疗的小鼠大部分能够存活 90 天以上，经亲代 oHSV治疗的小鼠中位生存期仅为34天。也有学者利用免疫检查点抑制剂抗体“武装”HSV。Passaro等设计了一种表达 PD-1 单链抗体（scFvPD-1）的溶瘤单纯疱疹病毒，命名为 NG34scFvPD-1。用 NG34scFvPD-1治疗能够提高 GL261 小鼠肿瘤模型的免疫能力。然而由于样本量较少，NG34scFvPD-1 提高小鼠存活率的效果并不显著。
 

出自《溶瘤病毒在神经胶质瘤治疗中的研究进展》作者陈珺，黄承浩。