类似于M蛋白，对G蛋白突变或敲除也可以降低其神经毒性，Janelle等研究发现VSV的G蛋白突变病毒株（ G5、G5Ｒ、G6 和G6Ｒ），可以达到 M 蛋白突变（ rM51Ｒ-M） 类似的效果，即干扰素表达上升，神经毒性明显减弱; Ｒoberts等通过对G蛋白进行从第29个氨基酸到第9个氨基酸（CT9） 或第1个氨基酸（ CT1） 的截短降低了VSV在神经系统中的复制能力; Duntsch等的研究中利用删除了G蛋白基因的重组 VSV 载体（rVSV-rG） 在瞬时表达VSV-G 的细胞中包装获得单周期复制的病毒颗粒，体外实验证明其对正常神经元毒副作用极小，且对神经胶质瘤的杀伤作用不亚于野生型 VSV。
 

其次，可以利用肿瘤细胞表面的特异性蛋白/受体，提高 VSV-G 蛋白对肿瘤细胞的靶向性，从而降低VSV在神经组织中复制的可能.Ammayappan等通过在 G 蛋白上展示针对肿瘤特异抗原（例如 EGFＲ、HEＲ2等）的单链抗体，以提高VSV的安全性; 他们也尝试将肿瘤血管靶向配体（例如ＲGD 环肽、锯鳞血抑肽等） 插入VSV-G中，达到靶向肿瘤组织、提高安全性的目的。
 

此外，嵌合病毒也是一种有效的降低神经毒性的策略。麻疹病毒的F（ fusion）蛋白和 H（ hemagglutinin）蛋白可以靶向肿瘤细胞表面特异性分子 CD46，使其成为一种重要的潜在溶瘤病毒，但是麻疹病毒存在复制速度较慢的缺陷，Ayala-Breton 等基于此利用 MV-FH蛋白替换 VSV-G 蛋白制造的嵌合病毒 VSV-FH，比野生型 VSV 对肿瘤细胞有更好的靶向性。此外，基孔肯雅病毒、流感病毒、拉沙病毒、淋巴细胞脉络丛 脑膜炎病毒等的糖蛋白也被用于替换VSV-G以降低VSV的神经毒性。
 

出自《基于水疱性口炎病毒（ VSV） 的溶瘤病毒研究进展》作者张保惠,熊华龙, 张天英。