CMA是一种选择性的自噬降解形式2023-08-01 08:51:53
自噬体膜的延伸涉及到2个泛素样结合系统。一方面,ATG12通过ATG7和ATG10介导的泛素样活化途径与ATG5进行共价连接后,ATG16L1与ATG5进行非共价结合,形成ATG12-ATG5-ATG16L1复合物。另一方面,由半胱氨酸蛋白酶ATG4裂解微管相关蛋白1- 轻链3的C-末端,生成LC3-Ⅰ,与ATG7、ATG3和ATG12-ATG5-ATG16L1 发生级联反应,形成与磷脂酰乙醇胺偶联的LC3-Ⅱ,并被招募到自噬体膜上。当自噬受体识别特定货物将其转运到自噬小体后,成熟的自噬体被运输到溶酶体附近,由一些融合因子如单体GTP酶7、异位P颗粒自噬蛋白5同源物、HOPS复合体、可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白受体以及磷酸肌醇 等参与融合形成自噬溶酶体来降解自噬溶酶体中的内容物。微自噬与巨自噬不同,该类型不涉及转运中间体,是直接由溶酶体降解物质的过程。目前,对微自噬的分子调控机制的研究主要集中在底物识别、吞噬和降解方面。其中,泛素化和ATG8主要参与底物的识别过程。泛素化是微自噬一种上游信号,而ATG8酰化则有助于将蛋白质和细胞器传递给内溶酶体。识别后,通过SNARE复合体、ESCRT复合体以及细胞器之间的膜接触位点等方式对货物进行吸收隔离,最后被溶酶体水解酶降解,该过程主要由mTORC1和TFEB调控。
CMA是一种选择性的自噬降解形式,其选择性取决于底物蛋白中的靶向基序,即一种与KFERQ具有生化相似性的五肽序列。因此,也可通过翻译后修饰使底物蛋白去除或携带KFERQ样基序来调节CMA的水平。在CMA过程中,该序列首先在细胞质基质中被伴侣蛋白HSCP70识别,靶向触发该自噬途径中溶酶体外膜上的LAMP2A多聚化形成易位复合物,并与内膜上的Lys-HSP90结合,维持复合体的稳定性。这种蛋白复合体允许底物蛋白质被摄入到溶酶体腔中进行降解。随后,由Lys-Hsc70和延伸因子1α诱导LAMP2A多聚体分解为单体形式,允许新底物的结合。LAMP2A作为转运底物蛋白的中间体,在溶酶体中的状态很大程度上决定溶酶体水解酶降解的速率。
出自《自噬与间充质干细胞治疗神经退行性病的相互作用》作者肖怡,卢硕,葛丽特 。
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