当Wnt配体在细胞膜表面与由FZD和LＲP共受体组成的表面受体复合体结合，Wnt通路处于开放状态，此时LＲP受体被CK1α和GSK3β磷酸化，DVL蛋白被招募到质膜上，导致未被磷酸化的活性β－catenin水平增高并进入细胞核内。活化的β－catenin在核内取代转录抑制因子Groucho，与T细胞因子/淋巴增强因子结合，并招募环磷酸腺苷反应元件调节因子和CＲEB结合蛋白等转录共激活因子，形成活跃的转录复合物发挥下游功能。
 

Wnt/β－catenin信号通路的异常激活对AML的发生发展至关重要。β－catenin是经典Wnt/β－catenin信号通路的核心因子。β－catenin在造血干细胞中信号活跃，它的激活状态虽对正常HSCs的自我更新并非必须，但确是HSCs向LSCs转化的必备条件。抑制β－catenin使得伴有染色体5q－异常的AML细胞的增殖、存活和集落形成能力受到抑制，有助于抑制LSCs的扩增。β－catenin可与肝再生磷酸酶3底物的去磷酸化形式直接结合，促进β－catenin的核内积累和TCF/LEF下游靶基因如细胞周期蛋白D1和c－myc的反转录激活，从而维持LSCs生存。
 

不仅如此，Wnt/β－catenin信号通路能够影响AML相关融合基因，从而调控AML肿瘤细胞的生存。伴随ＲUNX1和ETO融合基因表达的t染色体异位在AML中并不少见，Wnt/β－catenin信号通路不仅增加了造血祖细胞中ＲUNX1和ETO基因的表达，而且其核心因子β－catenin能够在ＲNA聚合酶II转录区富集，在Wnt3a诱导下，使ＲUNX1和ETO的空间距离缩短，从而诱导AML融合基因的转录和易位。FLT3串联重复突变是AML中另一种常见突变类型，FLT3突变个体中由FZD4和Wnt3a配体表征的Wnt/β－catenin信号通路激活，促进了AML肿瘤细胞的增殖，表明Wnt信号通路在AML信号转导中与FLT3串联重复突变协同作用。
 

出自《Wnt信号通路在急性髓系白血病中的研究进展》作者辛琪，符爽，张继红.