基因编辑疗法对不同致病突变的适用性2023-11-13 10:49:15
这些基因编辑工具介导DNA双链断裂后，断裂位点处发生非同源末端连接介导的随机插入或缺失并引起相应靶序列的破坏，或在特定细胞周期中通过同源定向重组机制利用同源模板实现基因序列的精确修复或修改。将失去或部分失去核酸酶活性的Cas蛋白与胞嘧啶脱氨酶、腺苷脱氨酶或逆转录酶融合开发的胞嘧啶单碱基编辑器、腺嘌呤单碱基编辑器及先导编辑器，可在不产生DSBs的情况下，实现精确的碱基编辑或短片段的插入、缺失或修改。这些新工具在丰富基因编辑类型的同时，减少了DSBs及NHEJ修复介导的副产物产生及相关细胞毒性。Cas蛋白同系物或变体以其差异化的PAM识别序列及蛋白大小，进一步拓展了基因编辑疗法对不同致病突变的适用性，并优化了基因编辑工具在临床转化上的可操作性。B－血红蛋白病的基因治疗策略指对患者来源HSCs进行离体培养及基因修饰，以恢复其珠蛋白基因簇相关基因的正常表达，随后将修饰后的 HSCs重新输注回患者体内。该策略不仅可以恢复患者体内血红蛋白的正常功能，还可以规避供体有限及GVHD等的限制，为β－血红蛋白病的治愈性治疗手段的完善提供了可行的思路。β－血红蛋白病的基因治疗策略主要集中于基因替代疗法和基因编辑疗法，目前多项研究已进入临床试验阶段。将具有正常功能的HBB基因转入β－血红蛋白病患者来源的HSCs以实现基因替代，能使红系细胞内β－珠蛋白表达水平升高，HbA合成增多，从而达到治疗β－血红蛋白病的效果。相较于野生型β－珠蛋白，βA－T87Q－珠蛋白突变体具有更强的抑制HbS聚集及红细胞镰化的效果，可用于SCD的治疗。
出自《β－血红蛋白病的基因治疗临床试验进展》作者刘倩宜，陈晓琳，刘思邈.
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