BCL11A是HBG基因的关键转录抑制因子2023-11-14 08:38:19
后续Bluebird公司自行调查发现，MDS患者的恶性细胞中未发现慢病毒载体整合现象，而AML患者中慢病毒载体整合于VAMP4基因内含子上，但未发现该整合事件与AML发生存在相关性。基于此，βA－T87Q－珠蛋白基因替代疗法已重新恢复临床研究。2022年8月17日，美国FDA宣布，批准Bluebird公司开发的基因疗法Zynteglo上市，用于治疗需要接受常规血红细胞输注的β－地中海贫血患者。Bluebird为Zynteglo的定价为280万美元，成为价格最昂贵的药物。但是，基于慢病毒载体递送功能性基因的疗法涉及的病毒整合活性相关的安全性问题、以及病毒载体在造血干细胞中的长期表达是否会被沉默等关键问题，仍有待长时间的随访研究。遗传性胎儿血红蛋白持续存在症指部分成人体内γ－珠蛋白未被沉默，因此Hb F仍维持高表达水平的现象。通常HPFH群体无明显临床症状，但对于同时患有β－血红蛋白病的患者而言，高水平的HbF可抑制SCD患者体内的HbS聚集现象，并缓解β－地中海贫血症患者体内α－珠蛋白链与β－珠蛋白链间合成失衡情况。
实际上，当HbF表达水平达到20％以上即可有效缓解SCD患者的临床表型。因此，利用基因编辑技术对HSCs进行精确的基因修饰以诱导HBG基因表达是治疗β－血红蛋白病的可行思路，其具体可通过降低HBG基因转录抑制因子BCL11A的表达，或模拟HPFH在HBG 启动子区相关突变以减少BCL11A的结合抑制作用来实现。BCL11A是HBG基因的关键转录抑制因子。敲低BCL11A可使原代成红细胞中γ－珠蛋白表达水平升高3.5～6.5倍，并使HbF表达水平升高至23.6％～35.9％。
出自《β－血红蛋白病的基因治疗临床试验进展》作者刘倩宜，陈晓琳，刘思邈.
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