ST－400/BIVV003已进入临床试验阶段2023-11-14 08:41:26
红系特异性敲低BCL11A的表达水平，可在不影响淋巴细胞分化成熟及HSCs移植后造血重建的同时，有效激活HbF的表达。BCL11A序列中10kb红系特异性增强子区域的发现为这一策略提供了可操作性。该区域中包含3个DNaseⅠ超敏位点，根据其与BCL11A转录起始位点间的距离分别将其命名为+55、+58及+62。基于CＲISPＲ/Cas9系统进行饱和诱变进一步确认灵长类动物中+58区TGN7－9WGATAＲ HalfE－box/GATA1结合基序是 BCL11A增强子区的核心序列，可作为红系特异性敲低BCL11A的理想靶点。现有研究已尝试利用ZFN及CＲISPＲ/Cas9系统在BCL11A+58核心基序处诱导随机indels，以破坏其增强子活性，从而降低BCL11A表达水平，实现HbF有效激活。其中基于ZFN系统开发的ST－400/BIVV003已进入临床试验阶段。ST－400在TDT患者中的随访结果显示，在移植后5例受试患者体内HbF表达水平最高可提升至（23.5±11.4）％ ，但在后续随访过程中（65～117周）回落至（7.7±4.1）％ ，患者未能摆脱输血依赖性。而BIVV003在4例SCD患者中的临床试验则表现出了有效的临床治疗效果，移植后13周患者HbF表达水平升高至15％～29％，所有患者均未出现血管闭塞危象。基于CＲISPＲ/Cas9系统靶向破坏BCL11A+58红系增强子的多项基因治疗临床研究也已得到初期结果。其中CTX001的临床试验中，患者在移植后6个月HSPCs中可检测到的平均indels率均＞70％。
出自《β－血红蛋白病的基因治疗临床试验进展》作者刘倩宜，陈晓琳，刘思邈.
