蛋白对HBG的转录抑制作用2023-11-14 08:48:51
在健康人群及β－地中海贫血症患者来源HSPCs中测试发现，ABE8e可在BCL11A+58位核心序列中的多个位点诱导高效的基因编辑，并使γ－珠蛋白表达水平升高至原来的4倍。通过电穿孔递送A3A－BE3/sgＲNA复合物至β－血红蛋白病患者来源的HSPCs中，也可实现86.3％～93.3％的碱基替代，并有效提高HbF表达水平，具有一定临床转化价值。模拟HPFH在HBG启动子区相关突变以激活HbF表达的治疗策略HPFH群体中HBG基因启动子区的序列突变是其γ－珠蛋白持续表达的主要原因。其中，位于－115区及－200区附近的突变簇使得BCL11A和ZBTB7A等抑制蛋白不能有效结合，从而解除了这些蛋白对HBG的转录抑制作用;相反地，－110A＞C、－113A＞G、－175T＞C及－198T＞C突变为不同转录激活因子提供了新的结合位点，促进其对HBG的转录激活作用。相比之下，利用基因编辑技术在β－血红蛋白病患者HSPCs中诱导HBG启动子区发生天然存在的HPFH突变，有望在基因型及表型上更接近HPFH群体的临床实例，是激活HbF表达更加安全且有效的策略。
基于这一思路开发的基因治疗药物EDIT－301及ＲM－001（广州瑞风生物） 已进入临床试验阶段。两者分别通过CＲISPＲ/Cas12a及CＲISPＲ/Cas9系统在HBG启动子－115区CCAATbox处诱导indels以破坏BCL11A结合位点，激活HbF表达。其中，EDIT－301在TDT患者动员外周血来源 CD34+细胞中可诱导＞80％的靶位点编辑，并改善TDT患者来源CD34+细胞红系体外成熟受阻情况。
出自《β－血红蛋白病的基因治疗临床试验进展》作者刘倩宜，陈晓琳，刘思邈.
