代际扩增与疾病基因和传播亲本的性别有关2023-11-28 09:03:54
在一些SCAs中,重复扩增可能被中断,这会显著改变疾病的外显率、发病年龄和临床表现。例如,SCA1中CAT中断的存在降低了突变的外显率;CAA中断会影响SCA2和SCA17重复长度的稳定性,并可能增加SCA2罹患肌萎缩侧索硬化症的风险;SCA10中的ATCCT重复的中断与癫痫发作、致病性、代际重复不稳定性和早现密切相关。在大多数SCAs中,早现是由于重复长度的代际增加造成的,但在重复长度稳定的SCA6和由点突变引起的SCA22中,也出现了早现现象,提示可能存在重复长度增加之外的其他机制,如确定偏倚、修饰基因或环境因素等。微卫星重复扩增在生殖系中普遍表现出重复长度的不稳定性,因此代际扩增与疾病基因和传播亲本的性别有关,例如,在SCA7和DRPLA中,父系传播时的扩增远远大于母系传播,而在SCA27B中则发现父系扩增少于母系。PolyQSCAs的主要致病机制是突变蛋白的毒性作用,突变基因的RNA转录本也可能是有毒性作用的。致病基因还可能从互补DNA链产生包含互补的RNA扩增重复序列的反义转录本,这种重复扩增的双向表达出现在SCA2、7和8中。突变蛋白倾向于形成异常构象并改变与分子伴侣结合的方式,容易寡聚化并形成神经元内低聚物和核内包涵体。这些聚集物可能直接有毒,也可能通过隔离其他正常蛋白质产生毒性作用,例如隔离蛋白质质量控制成分会干扰神经元内蛋白质稳态并可能损害细胞完整性。PQC途径包含泛素-蛋白酶体系统、分子伴侣和自噬,不同组分之间紧密相连并相互影响,具有维持蛋白质稳态、降解错误折叠蛋白质的作用。
出自《脊髓小脑性共济失调发病机制及治疗的研究进展》作者崔子婷,杨蓉,李佳佳.
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