ATXN1与基因表达中的转录调节因子2023-11-28 09:05:59
ATXN3本身作为一种去泛素化酶直接参与PQC,SCA3的PQC扰动可能是由突变型ATXN3聚集体的积累、泛素-蛋白酶体系统和自噬调节因子的隔离、突变型ATXN3导致自噬途径的关键蛋白Beclin1的不稳定等因素共同引起。基本上所有polyQ SCAs均广泛存在错误定位和聚集的致病蛋白,因此整个疾病类别都可能与蛋白质稳态紊乱相关。ATXN1与基因表达中的转录调节因子、RNA剪接因子和其他核受体相互作用,扩增的ATXN1有利于与转录抑制蛋白capicua同源物结合形成转录抑制复合物,对小鼠模型和来自SCA1患者的多能干细胞的研究表明,ATXN1-capicua复合物通过功能获得机制驱动小脑毒性。蛋白质毒性、RNA毒性,RAN翻译肽的毒性,PQC途径受损会持续干扰细胞内稳态,最终引起神经变性并导致神经元死亡,具体病理过程会因polyQ重复序列周围的蛋白序列和致病蛋白的功能、亚细胞位置和大脑表达模式而异。SCA10、SCA31、SCA36 和SCA37是由内含子中的五核苷酸或六核苷酸扩增引起的,异常扩增导致含大量重复扩增的有毒非翻译RNA积累在神经元核内的RNA病灶中。这些病灶能隔离关键的RNA结合蛋白,影响RNA剪接或其他RNA依赖性过程,扰动RNA稳态从而导致细胞毒性。
比如,SCA10的AUUCU扩增积累形成的RNA病灶可以隔离异质性胞核核糖核蛋白K并损害其功能,其下调可以诱导蛋白激酶Cδ在线粒体的易位和积累,随后触发caspase-3介导的细胞凋亡途径。DAB1基因内含子ATTTC不稳定性重复突变会导致DAB1过表达,引起SCA37小脑中reelin-DAB1和PI3K/AKT信号通路的上调,是小脑神经元退行性变的主要机制。
出自《脊髓小脑性共济失调发病机制及治疗的研究进展》作者崔子婷,杨蓉,李佳佳.
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