RAN翻译的致病程度仍有待研究2023-11-28 09:10:32
双向表达和RAN翻译可能导致SCA8的双重发病机制,SCA8的RAN翻译产物以有毒聚集物的形式积聚在细胞中,破坏核孔功能和无膜细胞器的完整性。然而,相对于双向表达产生的毒性RNA转录本,RAN翻译的致病程度仍有待研究。在SCA12中,PPP2R2B的5′UTR中的CAG重复扩增可能通过改变启动子活性、剪接或转录本稳定性影响PPP2R2B表达来致病,相关研究中,SCA12诱导的iPSCs、iPSCs衍生的NGN2神经元及小鼠的大脑中发现了重复序列的双向表达、反义转录本的毒性病灶及RAN翻译,因此SCA12也可能涉及与SCA8相似的致病机制。来自SCA27B患者的小脑尸检标本和iPSCs衍生的运动神经元显示FGF14RNA和蛋白质的表达降低,因此考虑其致病原因是转录干扰引起的蛋白功能丧失,导致FGF14转录缺陷的机制仍需要进一步的研究。NGS在遗传性小脑性共济失调基因诊断中的应用使确定的基因变异数量迅速增加,其中包括致病性突变和VUS。多数已知的致病突变是错义突变,考虑到显性遗传模式,致病机制可能涉及突变蛋白获得的毒性功能或显性负效应。SCA26和SCA35是由错义突变引起的,其致病蛋白可能折叠错误,引起蛋白质构象和功能改变并促进聚集,因此突变蛋白的毒性作用可能导致一些非polyQ SCAs。 基因突变引起的单倍体剂量不足也可能导致该疾病, 如SCA15/16、SCA27及SCA47。
小脑回路中的离子通道受损会导致浦肯野细胞异常放电和信号通路改变,从而导致神经元功能障碍。两种途径可引起离子通道功能障碍,第1 种是编码离子通道本身的基因发生突变,如SCA6、13、19/22、15/16、29、41、42、44,第2种是调控离子通道活性的蛋白质的编码基因发生突变,间接引起通道蛋白功能或表达的改变,主要是polyQ SCAs。
出自《脊髓小脑性共济失调发病机制及治疗的研究进展》作者崔子婷,杨蓉,李佳佳.
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