CRISPR/Cas9系统是一种有效的基因修饰技术2023-11-29 08:36:05
靶向突变等位基因的基因编辑策略可以对基因进行精确而永久的校正,从而影响所有下游通路。目前研究中常用的基因编辑平台是簇状规则间隔短回文重复序列（CRISPR）/Cas9系统。有研究通过利用CRISPR/Cas9介导的同源重组策略对SCA3的iPSCs进行了精确校正,校正后的iPSCs可以正常分化为神经干细胞和神经元细胞,并保持正常电生理特性,另一项研究将CRISPR/Cas9方法应用于SCA1患者的成纤维细胞,发现疾病蛋白的表达下调,这些结果支持CRISPR/Cas9系统是一种有效的基因修饰技术。然而,基因编辑策略尚未应用到动物模型和临床试验,其实践面临许多技术难题。例如靶向细胞的递送方式和最小化脱靶效应的优化。靶向突变mRNA转录本可能是下一个最佳选择,目前有两种主要基于寡核苷酸的治疗策略:RNA干扰和反义寡核苷酸。RNAi和ASOs可分别采用非等位基因特异性或等位基因特异性策略,当使用前者时,突变型和野生型转录本被类似地靶向作用,可能导致野生型蛋白表达受抑制而产生有害副作用;后者通常通过与疾病等位基因相关联的单核苷酸多态性实现突变等位基因的靶向作用,在技术上更具挑战性。通过对患者遗传学和白的细胞功能及基因调控,开发对野生型蛋白影响较小或使野生型保持正常的细胞功能,仅特异性抑制突变蛋白的治疗方法将是临床研究的理想选择。
RNAi是由与靶基因同源的双链RNA分子激活的序列特异性转录后使基因沉默的过程,可以由三种功能不同的分子介导:微小RNA、小干扰RNA和短发夹RNA经过Dicer核酸内切酶处理后形成的单链RNA可以结合到RNA诱导沉默复合体中,从而实现靶mRNA的降解或翻译抑制。
出自《脊髓小脑性共济失调发病机制及治疗的研究进展》作者崔子婷,杨蓉,李佳佳.
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