ASOs是单链合成的反义寡核苷酸2023-11-29 08:39:54
将靶向CAG重复扩增的shRNA应用于DRPLA、SCA3、SCA7及亨廷顿病患者来源的成纤维细胞,试验结果显示突变蛋白表达水平均有不同程度的降低且没有明显的脱靶效应。SCA1的主要机制是含扩增的突变体ATXN1导致毒性功能增加,并伴有野生型部分功能丧失,一项研究将靶向ATXN1的人工miRNA及ATXN1同源物ATXN1L结合到重组腺相关病毒载体中,结果显示施用双组分AAV载体的小鼠显示出基因表达的正常化和运动功能的改善,较仅用表达ATXN1L的载体处理的小鼠治疗效果更佳。有研究使用非病毒、稳定的核酸脂质颗粒作为载体,结合源自狂犬病病毒糖蛋白的短肽,并封装靶向突变型ATXN3的siRNA,通过静脉内给药有效地沉默了SCA3小鼠模型中突变型ATXN3的表达,从而减少了神经病理学和运动行为缺陷,是首次报道的非侵入性全身给药对 polyQ 疾病有益的临床前研究。基于RNAi的治疗已在SCAs模型中进行了广泛的临床前研究,为临床试验的开展提供了理论依据,然而其临床应用面临着如体内稳定性差、递送系统的有效性以及脱靶效应等问题。
ASOs是单链合成的反义寡核苷酸,与特定的mRNA序列互补,当结合靶向mRNA时,可能有多种机制阻断基因表达,包括RNaseH核酸内切酶介导的mRNA切割,干扰剪接实现外显子跳跃、通过空间阻断干扰翻译等。ASOs治疗SCAs的临床前研究产生了有希望的结果,比如对于SCA1、2、3、7、13细胞或动物模型的研究,在SCA3患者中鞘内注射非等位基因特异性ASOs的临床试验也已于2022年开始（NCT05160558）,ASOs可能成为近期的解决方案。SCA7小鼠模型玻璃体内注射靶向ATXN7mRNA的ASOs显示出明显的结局指标的长期改善,如显著降低ATXN7表达和聚集,改善视力丧失,挽救视网膜组织病理学、光感受器基因表达缺陷和染色质重塑异常,较玻璃体内注射靶向CAG重复扩增的ASOs得到了更佳的疗效。
出自《脊髓小脑性共济失调发病机制及治疗的研究进展》作者崔子婷,杨蓉,李佳佳.
