慢病毒载体介导β-珠蛋白的补充是有希望的治疗选择2024-03-01 09:01:02
目前基因治疗药物的研发主要集中在β-地贫上，α-地贫基因治疗的研究还未有报道。β-地贫的基因治疗主要分为两大类：慢病毒载体介导补充β-珠蛋白的基因替代和胎儿期γ-珠蛋白的重新激活表达。影响β-珠蛋白正常合成的基因突变多达400种，突变导致β-珠蛋白基因转录、前体mRNA剪接/加工或者mRNA的翻译障碍，影响β-珠蛋白的合成，导致α-和β-珠蛋白链比例失衡。过量未结合的 α-珠蛋白在红系前体细胞中的积累是导致红细胞破坏、无效红细胞生成和严重贫血的主要原因。对于无法找到HLA匹配供体的患者，慢病毒载体介导β-珠蛋白的补充是一种有希望的治疗选择。这种治疗涉及到对造血干祖细胞的分离、慢病毒携带目的基因对HSPCs的转导、清髓处理、以及转导后的HSPCs的造血重建等复杂过程，但无需担心由异体来源细胞移植引起的免疫排斥反应，无需使用免疫抑制剂，同时也无需考虑疾病基因的突变类型，能够从根本上补充缺失的β-珠蛋白，降低α-和β-珠蛋白链的不平衡，减少过剩α-珠蛋白形成的四聚体对红系前体的破坏。
早在1978年，加州大学洛杉矶分校的研究团队就提出了将β-珠蛋白基因插入骨髓细胞来治疗β-地贫的理念，遗憾的是参与试验的β0/β0型患者体内并未检测到显著的β-珠蛋白水平的提升。β-珠蛋白表达调控元件优化、重新组合，表达元件尺寸缩小以及采用慢病毒表达载体替换γ逆转录病毒载体等改变使β-珠蛋白的稳定高产成为可能。慢病毒载体组装元件优化以及自失活元件的应用也大大提高了慢病毒载体的安全性。Leboulch等优化了β珠蛋白基因表达载体，同时引入T87Q突变以区别内源表达的β-珠蛋白，并命名为HPV569。
出自《地中海贫血基因治疗进展和现状》作者陈辉，贾玉艳，黄粤.
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