BCL11A的主要作用是抑制γ-珠蛋白基因的表达2024-03-04 08:36:54
正常情况下，γ-珠蛋白在新生儿体内迅速减少至1％以下。由于观察到γ-珠蛋白水平异常升高的镰状细胞贫血症患者的病程较轻，人们对γ-珠蛋白基因产生了兴趣并进行了深入研究。通过羟基脲（FDA批准的一种治疗β-地贫的药物）诱导HbF表达来治疗SCD以及β-地贫患者，成功减少了患者临床不良事件的发生。随着对γ-珠蛋白基因表达调控分子机制的了解加深，通过改变珠蛋白调控相关转录因子的水平，促进γ珠蛋白链合成已被认为是治疗β-地贫的新路径。尽管许多转录阻遏蛋白与γ-珠蛋白基因沉默有关，但在体内起主要作用的两种阻遏蛋白分别是B细胞淋巴瘤因子11A和含7A的锌指和BTB结构域，而BCL11A是HbF表达的主要调控因子。BCL11A是BCL家族Kruppel样转录因子，早期研究发现，BCL11A主要参与T、B淋巴细胞生成和神经发育过程，因此直接破坏BCL11A会导致严重的后果。全基因组关联分析）发现，位于2号染色体的BCL11A基因的rs11886868位点单核苷酸多态性与地贫患者体内HbF异常表达与疾病的严重程度高度相关。
在红系细胞中，BCL11A的主要作用是抑制γ-珠蛋白基因的表达，通过结合在β-珠蛋白基因簇上的基因间区和LCR区的HS3位点以及γ-珠蛋白基因启动子区域−115位点的TGACCA序列发挥功能。针对BCL11A的基因治疗策略也已经成为β-地贫基因治疗的热点，包括γ-珠蛋白基因启动子区BCL11A结合位点破坏、BCL11A红系特异性增强子破坏等。
出自《地中海贫血基因治疗进展和现状》作者陈辉，贾玉艳，黄粤.
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