γ-珠蛋白基因启动子区BCL11A结合位点破坏2024-03-04 08:40:05
转录阻遏蛋白BCL11A和LRF/ZBTB7A通过与γ-珠蛋白基因HBG1和HBG2启动子中的顺式调控元件结合来介导γ-珠蛋白到β-珠蛋白表达的围产期转换，抑制这些阻遏蛋白与其在成体红细胞前体中的靶标的结合，可以重新激活γ-珠蛋白的表达，生成HbF。OTQ923是由Intellia和诺华合作开发的基因编辑疗法，其通过CRISPR/Cas9有针对性地破坏HBG1和HBG2基因启动子区域，造成γ-珠蛋白基因+246位开始5kb的基因间缺失，增加 HbF表达，并在一项针对SCD的临床研究中，有效减轻了SCD患者临床症状，但目前还未发布β-地贫相关临床研究计划。CRISPR/Cas9编辑HBG1和HBG2启动子中的远端CCAAT盒也可以重新激活γ-珠蛋白的表达。广州瑞风生物技术公司研发团队报告了基于CCAAT盒破坏的药物RM001的初步临床效果，已经有7例TDT患者接受了RM-001的治疗，其中5例随访时间超过15个月，所有患者在输注RM-001后1个月内停止浓缩红细胞输注，并在报告期内保持无输注，观察期超过6个月的所有患者Hb仅由HbF（97.6～99.8％）和HbA2组成，前4例患者在回输18个月时的平均HbF为11g/dL（10.9～11.3g/dL），同时没有RM-001相关或可能相关的严重不良事件的报告。
Edit- 301是美国Editas公司基于CRISPRCas12a开发的同样针对HBG1和HBG2基因启动子区域CCAAT盒进行基因敲除的药物，Editas研究团队发现Cas12a相比Cas9拥有更好的特异性和更高的编辑效率，并在临床前动物实验中检测到纯化的红细胞中平均40～50％的HbF的稳定表达。针对TDT的临床试验正在开展中，2例TDT患者已进行Edit-301回输治疗。患者1在治疗后20天停止接受浓缩红细胞注，HbF浓度达7.2 g/dL，患者2也表现出早期改善，更多数据还在持续收集中。
出自《地中海贫血基因治疗进展和现状》作者陈辉，贾玉艳，黄粤.
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