BCL11A红系特异性增强子的破坏2024-03-04 08:51:28
锌指核酸酶和CRISPR/Cas9介导的BCL11A基因红系特异增强子破坏可导致BCL11A表达下调，诱导HbF的生成，使Hb转换逆转。ST-400是Sangamo Therapeutics公司基于ZFN编辑策略开发的HbF诱导表达的药物，其Ⅱ/Ⅱ期临床研究中治疗的3例患者的外周血中均检测到目标基因的编辑和HbF表达的提升，但在报道期内暂未观察到患者摆脱输血依赖。华东师范大学和上海邦耀生物科技有限公司刘明耀团队通过CRISPR/Cas9靶向破坏+58kb BCL11A红系特异性增强子GATA1结合位点，成功上调γ-珠蛋白的表达。在针对TDT的药物BRL-101的I/Ⅱ期临床试验中共计报道了6例患者（包括4例β0/β0）数据，所有患者在接受BRL-101治疗后均不再进行输血治疗，HbF在6个月内增至90％以上，经编辑的HSPCs保留多谱系分化能力，患者外周血单个核细胞的编辑频率增至60％以上，提示采用CRISPR/Cas9编辑+58kb BCL11A红系特异性增强子GATA1结合位点治疗TDT的有效性。
目前进展最快的是由CRISPRTherapeutics和Vertex Pharmaceuticals主导的Exagamglogene autotemcel（Exa- cel，也称为CTX001，同样是采用CRISPR/Cas9介导BCL11A红系特异性增强子GATA1结合位点编辑的药物。在2022年美国血液学年会上，Exa-cel针对TDT患者临床试验的最新数据被展示出来，接受Exa-cel治疗的TDT患者共44例，其中26例（59.1％）患者具有β0/β0或β0/β0样基因型。
出自《地中海贫血基因治疗进展和现状》作者陈辉，贾玉艳，黄粤.
