HbF持续表达在临床上属于Hb疾病的一种2024-03-04 09:06:25
β-地贫的基因治疗近年来取得了重大进展。通过病毒载体进行基因添加是治疗基因缺陷型遗传病的传统研究模式，却通常因编码目的基因的元件过大、病毒载体转染效率低等问题，导致目的基因在靶细胞中表达水平过低而无法满足临床应用需求。目的基因片段随机整合到基因组内部，还可能导致某些功能基因的失活，引发其它的安全问题。近年来，慢病毒载体应用日趋成熟，国内外多家药物研发机构开发了慢病毒载体介导β-珠蛋白表达的药物，受试者体内均检测到了不同程度的β珠蛋白表达水平的提升，并且已报道的上百例临床试验数据中，还暂未发现与载体插入有关的恶性疾病发生的报道。然而，在已有的研究中，慢病毒载体介导的外源β-珠蛋白在单个红细胞中表达水平仍然是有限的，这使得部分β0/β0患者依然不足以摆脱输血依赖。采用基因编辑的方式降低红系特异性的BCL11A阻遏蛋白的表达，或者破坏BCL11A在γ-珠蛋白启动子区域的结合位点，可以诱导γ-珠蛋白的大量表达。利用HbF来替换HbA，降低红细胞中α-珠蛋白和β-类珠蛋白的不平衡，可以减少游离α-珠蛋白形成的四聚体对红细胞前体的损伤。大多数β-地贫患者通过治疗可以摆脱输血依赖，但是否彻底治愈还有待探讨，HbF持续表达在临床上也属于Hb疾病的一种，HbF拥有比HbA更强的氧结合能力，高表达HbF对患者长期生活的影响，尤其对女性患者妊娠期胎儿的影响还有待观察。mRNA或者核糖核蛋白形式的CRISPR/Cas系统能够介导瞬时的、高效的基因组DNA靶向插入和缺失，诱导目的DNA功能的改变，达到疾病治疗的目的，但CRISPR介导的碱基插入和缺失具有较高的随机性，插入或丢失片段大小不一，双链断裂同样可能引起染色体易位而带来安全性问题。碱基编辑器能够在不引入双链断裂的情况下进行单个碱基或者小段DNA序列的替换，替换后的DNA序列更为可控，可以恢复成野生型的序列，也可以根据设计要求进行改变，未来有可能成为一种更加安全的遗传病基因治疗方式。
出自《地中海贫血基因治疗进展和现状》作者陈辉，贾玉艳，黄粤.
