T细胞受体基因修饰T细胞2021-11-10 08:57:57
受体基因修饰T细胞技术是利用患者自身的外周血 T 细胞，通过基因修饰将针对肿瘤相关抗原的TCR序列转入T细胞中，成为肿瘤抗原特异性 T细胞，这是针对不同患者肿瘤抗原的差异所进行的“个体化”治疗。TCR-T 治疗方法最初应用于黑色素瘤，将针对肿瘤抗原 MART-1 的TCR-T回输到转移性黑色素瘤患者的体内，可在患者体内维持1年，其维持时间与肿瘤缓解率相关。2011年首次在非黑色素瘤的恶性肿瘤中使用 TCR-T 进行治疗，将带有 NY-ESO-1相关的TCR序列的自体T细胞回输至 NY-ESO-1+ 的滑膜细胞肉瘤及黑色素瘤患者体内，临床治疗效果明显。此后多项研究证明滑膜细胞肉瘤、黑色素瘤以及多发性骨髓瘤患者在接受了NY-ESO-1 TCR-T 后，肿瘤出现部分或完全消退，其中位生存时间明显延长。由于 TCR-T 是 MHC 限制性的，仅能用于患者自身的治疗，这限制了TCR-T临床应用的延展性。另一种基因修饰T细胞的方法——嵌合抗原受体T细胞则是通过表达与肿瘤抗原相结合的单链抗体片段（ScFv）联合胞内T细胞受体信号域，使 T 细胞与肿瘤细胞结合，介导杀伤功能，是 MHC非限制性的，这也是第一代的CAR-T技术，但在早期的临床试验中并没有显示明显的获益。第二、三代CAR-T是在第一代的基础上加入共刺激分子CD28 或（和）CD137的信号域，以增强 CAR-T分泌细胞因子，从而增强其杀伤肿瘤的能力。第二、三代的 CD19 CAR-T 治疗在进展性慢性淋巴细胞白血病、复发性或难治性急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤以及 B细胞恶性肿瘤中显示了显著的临床疗效，超过 2/3 的患者出现了肿瘤消退，延长了生存时间。
CAR-T的设计取决于肿瘤抗原的表达以及与CAR-T的结合力，针对不同的肿瘤类型有不同的特异性抗原，甚至同一种恶性肿瘤在不同患者上也有明显差异，由此可见，CAR-T 的“个体化”特点提高了免疫细胞治疗的疗效。CD19 CAR-T 已被FDA批准用于复发性或难治性急性淋巴细胞白血病及弥漫性大 B 细胞瘤的治疗。
出自《从“个体化”到“精准化”的肿瘤免疫细胞治疗》作者黄迪，龚畅，宋尔卫。
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