临床研究显示，大部分的细胞免疫治疗，如TCR-T，CAR-T等对血液系统肿瘤如白血病、黑色素瘤等有显著的疗效，而对实体肿瘤却收效甚微。其中一个重要的原因是，实体肿瘤具有更复杂的肿瘤微环境。肿瘤微环境是指肿瘤组织中除癌细胞外的间质细胞以及非细胞组分，而免疫抑制的微环境包括起免疫抑制作用的肿瘤相关巨噬细胞、调节性T细胞等以及免疫抑制因子IL-10、IL-4、TGF-β等。免疫抑制的微环境不仅抑制肿瘤内部的 T 细胞的活性，还会抑制过继性回输 T 细胞的功能。研究者通过在过继性回输的T细胞中表达免疫抑制因子受体的负性调节区，可以中和免疫抑制因子的作用。例如，在EBV阳性淋巴瘤的肿瘤抗原特异T细胞中表达TGF-β受体Ⅱ的负性调节区（DNRII） 可抵抗肿瘤分泌的TGF-β；而在T细胞中转入IL-4 及 IL-7受体，可逆转IL-4对T细胞增殖的抑制作用。
 

另外，肿瘤细胞、TAM等均可表达 PD-L1 分子，与 T 细胞上的 PD-1 结合，耗竭T细胞的活性，同时也耗竭了过继性回输 T 细胞的功能。在CD19 CAR-T靶向B细胞血液肿瘤和 MUC16 CAR-T靶向卵巢癌和胰腺癌中，研究者通过在CAR-T上进一步表达 PD-1的单克隆抗体片段，可使这些改造后的 CAR-T 在体内持续更长的时间，产生更好的治疗效果。

同时，检查点药物还可被释放到肿瘤中，激活附近的T细胞，创造出更有利的抗肿瘤微环境效应。此外，通过携带PD-1 shRNA或PD-1的主要负性受体，或者通过CRISPR/Cas9 技术敲除CAR-T 的PD-1外显子区，也可阻断肿瘤细胞及微环境细胞表达的 PD-L1 信号通路。过继性回输的淋巴细胞在体内的生存时间与肿瘤缓解率成正相关，在体内生存的时间越长，杀伤的肿瘤细胞越多。然而，经过“教育”的肿瘤特异T 细胞容易被肿瘤组织中的 FasL 诱导凋亡。
 

研究证实，通过体外基因干扰技术沉默T细胞中长非编码 RNA NKILA 的表达可减少肿瘤引起的T细胞凋亡，增强过继性回输T细胞的抗肿瘤能力；而在CD20 CAR-T上表达 IL-7 以及 CCL19也可增强其生存能力，保持CAR-T在肿瘤中的浸润，增强其杀伤肿瘤的能力。
 

出自《从“个体化”到“精准化”的肿瘤免疫细胞治疗》作者黄迪，龚畅，宋尔卫。