PSC中RBPJ表达缺失可促进心肌生成2024-04-29 08:46:53
该通路包括四种Notch受体和五种配体。跨膜Notch受体在细胞表面被Jagged和Delta配体家族的成员激活。受体被激活后，经γ-分泌酶裂解，释放NICD，该结构域转位入核，与RBPJ和Mastermind样蛋白结合形成三元复合物，招募组蛋白乙酰转移酶并激活Notch靶基因的转录 ，从而抑制细胞分化。iPSC中RBPJ表达缺失可促进心肌生成，而细胞重新表达RBPJ可恢复对心肌分化的抑制。NAP1L1过表达可增加iPSC分化过程中γ-分泌酶活性和NICD及下游基因的表达，抑制心肌细胞分化；相反，γ-分泌酶抑制剂DAPT可显著抑制NICD的产生，并消除过表达NAP1L1对中胚层诱导和心肌分化的抑制作用。该研究表明，下调NAP1L1可通过抑制γ-分泌酶调节的Notch信号通路，显著促进iPSC的中胚层诱导和心肌分化。此外，为了代替昂贵的心脏发育所需的相关蛋白，研究者筛选了几种小分子化合物（如Wnt抑制剂IWR-1、IWP-2、CHIR99021等），可促使iPSC向心肌细胞分化，人左心室约有40亿个心肌细胞，当发生心肌梗死时，约有10亿个心肌细胞死亡；临床前研究表明，急性心肌梗死后需要移植大量心肌细胞才能获得治疗效果。
目前，通过标准的贴壁细胞培养，虽然可以产生高纯度的心肌细胞，但其扩展能力有限，很难生产出足够数量的hiPSC-CM用于细胞治疗。因此，在iPSC-CM应用于临床之前，必须找到可以获得大量临床级心肌细胞的方法。悬浮细胞培养因其扩展能力强而成为大规模生产细胞的一个有吸引力的平台。
出自《基于诱导多能干细胞治疗急性心肌梗死的临床前研究进展》作者蔡松晏，戴青原.
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