CAR-T技术原理及YESCARTA研发过程2021-11-15 09:07:06
嵌合抗原受体T细胞免疫治疗是指通过基因修饰技术将具有特异性抗原识别域和T细胞激活信号的遗传物质转移到T细胞中,使T细胞与肿瘤细胞表面的特异性抗原结合,直接激活T细胞,从而通过释放穿孔素、颗粒酶B等物质直接杀死肿瘤细胞。另外,还可通过释放细胞因子去收集人体内源性免疫细胞,从而达到肿瘤治疗的目的。除此之外,还可形成记忆T细胞,从而获得特异性的长期抗肿瘤机制。与传统疗法相比,CAR-T细胞治疗具有以下优势。首先,不受组织相容性复合体的限制,CAR结构使T细胞能够在MHC呈现机制之外直接识别肿瘤细胞,同时获得共刺激信号,这些信号被“单键”激活。这是CAR-T细胞的最大优势,通过抗原抗体结合机制特异性识别肿瘤抗原,避免了肿瘤细胞通过 MHC 下调而逃逸的机制。其次,CAR 不仅能识别肽抗原,而且能识别糖和糖脂抗原,扩大了肿瘤抗原靶点的范围。CAR-T 治疗除不受MHC的限制外,也不受肿瘤细胞蛋白抗原的限制。
因此,CAR-T可利用肿瘤细胞糖脂的非蛋白抗原进行多维度识别。第三,CAR-T细胞治疗使用低剂量,因为CAR-T细胞治疗有明确的治疗靶点,对识别肿瘤表面抗原有很高的特异性,同时克服了MHC的局限性,因此在同样的治疗效果下,CAR-T治疗的单次输注细胞数少于其他细胞疗法。第四,CAR-T具有一定的广谱重现性。由于某些位点在多个肿瘤细胞中表达,如EGFR,一旦该抗原的CAR基因被构建出来,可得到广泛应用。最后,药物将继续在体内扩散。当CART细胞输回患者体内后,将有效识别肿瘤细胞,被激其血药浓度会随着时间的推移而降低。目前,CART 在血液系统恶性肿瘤的治疗方面取得了重大进展,但在实体瘤治疗中尚未显示出足够的疗效性和优势。
CAR有三个主要组成部分: 胞外区、跨膜区和胞内信号转导区,其胞外区来源于单链抗体片段(scFv)。单链抗体scFv由轻链、重链和铰链区组成,能够识别肿瘤特异性抗原,具有非MHC限制性和高亲和力的特点。
出自《嵌合抗原受体T细胞药物YESCARTA在非霍奇金淋巴瘤临床治疗中的研究进展》作者王晓露,贾蒙。
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