影响CAR－T治疗的关键因素是肿瘤抗原的选择，靶向的肿瘤抗原需要具有肿瘤特异性以达到靶向杀伤肿瘤的目的。 目前靶向HCC的肿瘤抗原有磷脂酰肌醇蛋白3（GPC3）、 甲胎蛋白（AFP）、CD147、癌胚抗原，其中以GPC3研究最多。GPC3是锚定于细胞膜上的跨膜蛋白，在细胞的生长发育中发挥着重要的作用，GPC3在HCC中特异性高表达使其成为HCC治疗的理想靶点。Gao等首次评估了Anti－GPC3 CAR－T细胞对GPC3表达不同的肝癌细胞的杀伤能力，结果表明其能有效杀伤GPC3 ＋的肝癌细胞，且其抗肿瘤效应与GPC3表达量呈正比，随后的动物实验也证明其对原代肝癌组织的抗肿瘤活性。肝癌免疫抑制微环境中免疫抑制因素的存在可能会削弱CAR－T的抗肿瘤活性，如：PD－1 ／ PD－L1信号通路等。
 

研究通过在CAR结构中增加抗PD－1单抗的表达或运用CRISPR／CAS9技术敲除受体T淋巴细胞中PD－1的表达阻断PD－1／ PD－L1信号通路均能增加Anti－GPC3 CAR－T对GPC3 ＋／PD－L1＋肝癌细胞的抗瘤活性。通过在CAR重组基因中增加细胞因子的表达，不仅能促进CAR － T的成熟，增加其抗肿瘤活性，还能发挥细胞因子本身的免疫调节功能，达到双重抗肿瘤的效果。近期Liu等在Anti－GPC3 CAR－T中增加IL－12的表达不仅能有效裂解GPC3+的肝癌细胞，还能抑制荷瘤小鼠中调节性T淋巴细胞的免疫活性。
 

出自《肝细胞癌过继细胞免疫治疗研究进展》作者李艳,严胡铃,石瑛。