FOXO转录因子家族是PI3K AKT信号通路下游的重要靶点在静息状态的HSCs中,AKT不被激活,FOXO蛋白定位于细胞核中;当HSCs受到体外的刺激后,AKT被激活,诱导FOXO蛋白出核,引起HSCs再生能力丧失.早在2007年有报道称,在FoxO1,FoxO3a,FoxO4,基因缺失的小鼠中,造血干细胞显示出体内长期再生能力的下降,这也与ROS水平增加关系十分密切.同时段也有研究表明,FoxO3a缺失的HSCs表现出自我更新能力下降和ROS水平升高,这表明FOXO下调可以诱导ROS产生.
 

重要的是,Foxo3a缺失的HSCs中,FOXO的靶基因SOD2和过氧化氢酶的表达会减少,这两个基因参与ROS水平的调控.因此,FOXO转录因子在调节ROS水平和维持HSCs自我更新能力中有着十分重要作用.此外,哺乳动物的雷帕霉素靶点是PI3K-AKT通路下游的另一个靶点,mTOR复合体1激活也会引起ROS水平升高导致HSCs功能障碍。众所皆知,肿瘤抑制基因TP53是一种重要的抑癌基因,也是癌症中最常见的突变基因.TP53基因激活会促进DNA修复,或促进异常的细胞进行凋亡,从而阻止癌症的发生和发展.TP53也参与HSCs的静息状态和自我更新能力.有报道显示ROS能通过激活TP53,引起HSCs的静息状态和自我更新能力下降. 因为干细胞处于未分化状态,具有长时间增殖积累遗传损伤的潜力,因此所有正常干细胞对ROS和氧化应激都高度敏感.
 

出自《钙离子和活性氧在多能干细胞中的功能和调控作用》作者:洪雪君, 符江琴, 林东童.