随着M2型小胶质细胞在持续高浓度Aβ毒性物质、Tau缠结的病理刺激下，被过度活化成M1型，此时M1型小胶质细胞处于营养不良状态，形态分支、长度和覆盖面积均减少，表明被过渡活化的小胶质细胞监视功能的丧失，M1型小胶质细胞不断释放促炎因子IL-1β、IL-6和TNF-α或产出Aβ，促使微环境处于炎症级联反应，助推疾病进展。在AD患者体内和死后尸检的神经影像学研究中，发现病理性NFTs负荷和M1活化型小胶质细胞负荷之间存在关联，但小胶质细胞形态变性或慢性淀粉样蛋白毒性在时间上均先于Tau病变的扩散，且小胶质细胞激活是导致Tau病理性磷酸化和聚集的枢纽。

小胶质细胞持续异常激活和促炎因子释放参与了Tau缠结在大脑中的传播和扩散。在PS19小鼠模型研究中，发现持续激活的M1型小胶质细胞可通过核因子κB信号通路增强Tau缠结的播种和扩散，病理性Tau反过来进一步增强NF-κB信号通路，形成恶性循环。抑制NF-κB信号通路能够显著降低Tau缠结的释放和扩散，提示小胶质细胞NF-κB信号在Tau扩散和Tau毒性中发挥重要的作用。反过来，Tau原纤维通过经典途径和替代激活途径激活补体系统，从而参与小胶质细胞活化，被认为是Tau介导的小胶质细胞激活的重要过程。
 

此外，小胶质细胞是Tau缠结和Aβ毒性蛋白的共同介质或连接因子，Aβ通过增强小胶质细胞激活，可增强了p-Tau传播的速度，加剧Tau介导的神经病理。大脑中Aβ和p-Tau存在又是小胶质细胞活化的必要条件，小胶质细胞激活、Aβ沉积与Tau病理之间存在协同作用，三者同时出现会互相协同作用促进AD的发生和发展。
 

出自《不同干预手段改善神经炎症在治疗阿尔茨海默病中的效果分析》作者:单江晖,储超扬,陈是燏