TREM2在AD疾病早期起神经保护作用2024-09-11 08:31:02
将上述BAC-TREM2转基因小鼠与APP/PS1小鼠杂交，发现杂交小鼠脑内M2型小胶质细胞增多同时表现出更好的认知水平，提示过表达TREM2在APP/PS1小鼠中也能产生有益作用。相反，TREM2缺失会抑制小胶质细胞的聚集和吞噬能力，加剧神经元轴突营养不良和树突棘丢失，加重神经毒性更强的不可溶性Aβ42沉积，提示TREM2影响小胶质细胞的清除功能和神经保护作用。TREM2缺失导致PS2APP转基因小鼠大脑中Aβ斑块周围的小胶质细胞聚集受损，Aβ斑块更加弥散，Aβ42/Aβ40比值和可溶性纤维状Aβ低聚物的数量升高，表明Aβ紧实成致密斑块依赖于TREM2，TREM2介导的Aβ致密斑可能减少神经元暴露于有毒的Aβ。此外，sTREM2功能的丧失导致早期阶段Aβ斑块种子的吞噬清除减少，从而加速了Aβ的扩散传播和形成，表明TREM2在AD疾病早期起神经保护作用。可溶性的骨髓细胞-2触发受体是由REM2细胞外域蛋白分解生成的可溶性产物，细胞外域脱落是不可逆的翻译后蛋白水解修饰的结果，脱落酶在其跨膜结构域外切割膜蛋白底物，导致可溶性N段细胞外结构域从膜中释放，并留下与膜结合的C端片段。
sTREM2与神经炎症和神经元损伤存在相关性，作为AD的生物标志物之一，sTREM2在早期AD诊断方面发挥关键作用。利用腺病毒作为基因治疗载体，将编码EGFP-2A-sTREM2-3×FLAG的AAV病毒注射到早期5×FAD小鼠的脑室中，使大脑皮层和海马体过表达sTREM2，发现5×FAD小鼠脑内小胶质细胞的数量显著增加，小胶质细胞吞噬和清除Aβ能力增强，Aβ斑块负荷减少，水迷宫评估显示5×FAD小鼠认知功能有所改善，表明AAV介导的sTREM2过表达通过增强小胶质细胞增殖和吞噬功能，改善AD模型小鼠学习认知缺陷。
出自《不同干预手段改善神经炎症在治疗阿尔茨海默病中的效果分析》作者:单江晖,储超扬,陈是燏
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