TREM2是稳态小胶质细胞向疾病相关2024-09-11 08:34:16
后续实验探究Ab-T1抗体对Tau蛋白和神经炎症的影响，发现Ab-T1不仅改善神经炎症水平和认知功能，还减少了Tau蛋白磷酸化及其后续的扩散、聚集，说明Ab-T1抗体改善神经炎症能产生抗Aβ、抗p-Tau等多靶点的治疗效果。TREM2是稳态小胶质细胞向疾病相关。小胶质细胞状态转变的必要条件，通过增强小胶质细胞TREM2的表达，从而将稳态的小胶质细胞驱动到疾病相关状态来发挥神经保护作用。一种针对 TREM2 的激动性单克隆抗体hT2AB，将抗TREM2抗体hT2AB腹腔注射到20周龄R47H突变的5×FAD模型小鼠体内，发现hT2AB治疗导致小胶质细胞活化，增殖相关标志物IL-1β、CXCL10、CCL4表达水平提高，表明对R47H突变小鼠使用激动性抗体hT2AB可显著增加小胶质细胞增殖，并诱导后续小胶质细胞分化，可逆转R47H突变带来的高AD风险。另一种TREM2激动性单克隆抗体4D9，研究发现其能够激活下游磷酸化SYK信号通路，使稳态小胶质细胞的标志物P2RY12表达水平降低，促使稳态小胶质细胞向激活态转变。TREM2的激动性拮抗单抗AL002c，经治疗后发现小胶质细胞亚群增殖能力提高，小胶质细胞吞噬Aβ能力增强，同时表现出低炎症相关因子Spp1水平，进一步研究发现长期给药还可减少丝状斑块和神经突损伤，挽救AD模型小鼠行为障碍。
后续在一项涉及56名健康参与者的I期临床试验中，应用不同剂量的AL002单抗进行治疗，随访的12周内未出现任何与治疗相关的严重不良事件，基于脑脊液评估结果显示sTREM2表达水平呈剂量依赖性下降，反映小胶质细胞增殖水平的sCSF-1R标志物则呈剂量依赖性上升，表明 AL002通过靶向TREM2发挥治疗效果，提示AL002单抗是一种潜在治疗AD候选药物。
出自《不同干预手段改善神经炎症在治疗阿尔茨海默病中的效果分析》作者:单江晖,储超扬,陈是燏
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