CAR-T细胞疗法在血液系统B细胞恶性肿瘤的临床应用中取得了积极效果，但是，CAR-T细胞疗法在抗实体肿瘤的治疗中仍面临极大挑战。主要原因除了缺乏特异性靶抗原和CAR-T细胞难以进入实体肿瘤组织内之外，实体肿瘤组织的免疫抑制性微环境阻碍CAR-T细胞发挥持久的肿瘤杀伤功能。实体肿瘤的抑制性微环境内有多种不同类型的细胞，包括恶性肿瘤细胞自身，肿瘤基质细胞，肿瘤相关成纤维细胞，肿瘤相关巨噬细胞，以及髓系来源抑制性细胞。
 

这些细胞以不同的方式参与肿瘤组织微环境的调控，恶性肿瘤细胞具有快速增殖的特征，为了满足能量消耗，其大量摄取周围环境的葡萄糖和氧气来进行有氧糖酵解并释放乳酸而导致肿瘤微环境缺氧且呈酸性。高表达甲硫氨酸转运体的肿瘤细胞与TIL细胞争夺甲硫氨酸，后者因甲硫氨酸缺乏而引发耗竭相关基因染色质可及性改变，导致免疫抑制性受体表达上调，并步入耗竭状态。
 

值得关注的是，作为细胞能量工厂的线粒在调控T细胞的抗肿瘤活性中起着重要作用。TAM和MDSC则可通过释放白细胞介素10和转化生长因子β等免疫负调控细胞因子作用于T细胞，使后者丧失肿瘤杀伤活性。活化的效应T细胞通过分泌颗粒酶和穿孔素直接将其靶向的肿瘤细胞杀死，或者通过分泌促炎因子肿瘤坏死因子α和γ干扰素来发挥间接的抗肿瘤反应。
 

出自《基于干细胞记忆和中央记忆细胞的CAR-T细胞抗肿瘤治疗策略》作者:刘伟华，王艺斐，孙晓婷.