线粒体与细胞命运紧密相关2024-10-24 08:51:46
细胞代谢涉及糖、氨基酸以及脂质等成分。除了上述的糖代谢参与调控T细胞命运以外，某些氨基酸成分也可通过相关代谢通路来调控 T 细胞的分化命运。例如，L-精氨酸和肌肽水平可调控T细胞代谢从糖酵解转变为线粒体氧化磷酸化，最终使活化的T细胞转向中央记忆样细胞。体外制备CAR-T细胞过程中使用谷氨酰胺拮抗剂（6重氮-5氧代-L-亮氨酸）能够激活线粒体氧化磷酸化和脂肪酸氧化代谢，同时抑制糖酵解活性，提高CAR-T终产品中TN或者TCM样细胞产率。线粒体作为细胞的能量工厂，其代谢适应性与细胞命运紧密相关，因此，在体外扩增培养CAR-T细胞的过程中，通过调节线粒体的氧化代谢通路进而调控细胞的分化命运是一种获取CAR-TSCM或CAR-TCM细胞的有效策略。CAR结构中的共刺激结构域提供的共刺激信号不仅增强了效应细胞的功能，而且决定了CAR-T细胞的代谢程序。即CAR结构中使用的共刺激结构域可调控代谢适应性和CAR-T细胞终产品在患者体内的存活时间。CD28共刺激分子激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信号通路，增加葡萄糖摄取和有氧糖酵解，促进T细胞活化和效应分化。
4-1BB（也称为CD137）属于TNFR超家族的一种跨膜蛋白，其可通过肝激酶B1/腺苷酸活化蛋白激酶/乙酰辅酶A羧化酶信号通路来调控葡萄糖和脂肪酸代谢，4-1BB分子的活化可增强线粒体活性和生物发生。因此，使用包含CD28共刺激结构域的CAR分子可促进T细胞糖酵解及向效应细胞分化，而使用4-1BB共刺激结构域则诱导线粒体生物发生、氧化磷酸化以及记忆细胞形成。
出自《基于干细胞记忆和中央记忆细胞的CAR-T细胞抗肿瘤治疗策略》作者:刘伟华，王艺斐，孙晓婷.
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