PI3K/AKT信号通路可以干预T细胞的分化命运2024-10-24 08:53:36
含4-1BB结构域的CAR-T细胞比含CD28结构域的CAR-T细胞在宿主体内具有更长的存活时间，因为4-1BB有利于TCM样细胞亚群的形成且提高细胞移植的存活率。对靶向CD19的急性淋巴细胞白血病患者的CAR-T临床试验进行Meta分析，结果发现接受含4-1BB共刺激结构域CAR-T治疗的患者比接受含CD28共刺激结构域CAR-T治疗的患者具有更少的微小残留病灶，尽管两者中位总生存期无显著性差异，但是含4-1BB共刺激结构域的CAR-T细胞诱导细胞因子风暴的风险较小。总之，要想在体外基于不同共刺激结构域制备并扩增 CAR-T 细胞以期获得更多的CAR-TSCM和CAR-TCM细胞终产品，最终使患者获得更好的治疗效果仍有许多困难需要克服。糖原合成酶激酶3是一种广泛存在于细胞内的丝氨酸/苏氨酸激酶，包含两个不同的亚基（α和β），GSK3参与细胞增殖、分化和生存等调控网络。利用GSK-3β抑制剂TWS119可以有效诱导经IL-7和IL-21激活的初始前体T细胞向TSCM细胞分化，由此方法获得的TSCM细胞与T细胞自然分化而来的TSCM具有相似的细胞表型、功能和基因表达谱，与传统的培养策略相比，由此培养方案获得的T细胞展现出更持久的抗肿瘤活性。
在T细胞的TCR复合物结合和信号传导过程中，磷脂酰肌醇3-激酶δ活性与CD62L和白细胞介素7受体α亚基的表达下调密切相关。通过AKT的激活，PI3Kδ进一步导致雷帕霉素靶蛋白的活化和叉头盒蛋白O1的核排斥，而FOXO1是一种促进耗竭前体T细胞记忆形成和维持的转录因子。所以，靶向调控PI3K/AKT信号通路可以干预T细胞的分化命运。
出自《基于干细胞记忆和中央记忆细胞的CAR-T细胞抗肿瘤治疗策略》作者:刘伟华，王艺斐，孙晓婷.
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