TET2功能丧失导致CAR-T细胞表观遗传变化2024-10-24 08:55:59
抑制PI3Kδ可以迟滞CD8+T细胞的分化，使CD8+T细胞维持记忆表型。因此，在CAR-T细胞制备过程中使用PI3Kδ抑制剂，可以提高终产品中处于低分化状态的TSCM 样/TCM样T细胞的产率。与PI3Kδ抑制剂相似，AKT抑制剂可以促进体外培养的T细胞维持TSCM样和TCM样T细胞表型。综上可知，利用小分子化合物靶向调控GSK3或者PI3K/AKT信号通路可以使体外培养的T细胞维持低分化状态。因此，在体外扩增培养 CAR-T 细胞时，使用GSK3、PI3Kδ或AKT抑制剂调控CAR-T细胞的分化，可以获得含CAR-TSCM和CAR-TCM细胞的终产品。效应T细胞、记忆T细胞和耗竭T细胞亚群的差异在某种程度上是由促进独特转录谱的表观遗传结构的差异所决定的。基于现有的针对表观遗传调控的临床前以及临床实验结果可知，表观遗传工程方法能够增强或改进现有的T细胞的免疫疗法。DNA去甲基转移酶10-11易位甲基胞嘧啶双加氧酶-2介导的5-甲基胞嘧啶向5-羟甲基胞嘧啶转化调控与T细胞中央记忆基因相关的染色质可及性。
一位接受CD19CAR-T细胞治疗的慢性淋巴细胞白血病患者获得完全缓解，深入的研究发现，CD19CAR-T细胞的TET2基因座因慢病毒的插入而被破坏，即TET2功能丧失导致CAR-T细胞表观遗传变化，最终使CAR-T细胞的分化发生了改变，利于形成具有长期持久性的TCM样细胞。虽然TET2不直接参与记忆性标志物的表达调控，但其调控驱动效应/记忆细胞分化的转录因子。这些研究证明调控T细胞表观遗传状态的临床抗肿瘤免疫治疗潜力，并揭示了TET2作为增加过继T细胞抗肿瘤活性和体内持久性的潜在干预靶点。
出自《基于干细胞记忆和中央记忆细胞的CAR-T细胞抗肿瘤治疗策略》作者:刘伟华，王艺斐，孙晓婷.
